用于治疗或预防疾病的因子1蛋白、因子2蛋白及其抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防疾病的因子1蛋白、因子2蛋白及其抑制剂。本发明专利技术涉及包含由来源于人染色体区C19Orf10和/或C19Orf63的核酸编码的氨基酸序列的蛋白质(称为因子1和/或因子2)或者其抑制剂，所述蛋白质用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。本发明专利技术还涉及因子1和因子2的抑制剂用于医学用途的用途，优选用于治疗或预防其中血管发生有助于疾病发生或进展之疾病的用途。

Factor 1 protein, factor 2 protein and their inhibitors for the treatment or prevention of diseases

【技术实现步骤摘要】
用于治疗或预防疾病的因子1蛋白、因子2蛋白及其抑制剂本申请是申请号为201480005079.5的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年1月16日提交的PCT国际申请PCT/EP2014/050788于2015年7月16日进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及包含由来源于人染色体区C19Orf10和/或C19Orf63的核酸编码之氨基酸序列的蛋白质(称为因子1和/或因子2)，其用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。还提供了因子1和因子2的抑制剂，其用于医学用途，特别是用于治疗或预防其中血管发生有助于疾病发生或进展的疾病。
技术介绍
急性心肌梗死(AMI)是全世界发病率和死亡率的一个主要原因。仅在德国，每年发生约280.000例。对患有AMI的患者的治疗包括通过再灌注疗法打开闭塞的冠状动脉，并且联合施用血小板聚集抑制剂和凝固抑制剂以防止血管再闭合。另外，可通过施用β阻滞剂和ACE抑制剂降低脉搏和血压。还常见的是使用斯特汀类(statins)以降低胆固醇水平。用于直接修复心肌的医学方法目前只限于实验性地使用身体自身的骨髓细胞。对于具有类似效果但是不使用骨髓细胞的药物有巨大需求。AMI期间持续的组织坏死引起伤口愈合应答，其导致坏死区域被肉芽组织替换并最终被富含胶原蛋白的疤痕替换。在AMI之后，单核细胞被从骨髓中募集到梗死心肌中，并且在伤口愈合中发挥重要作用。心肌中的单核细胞响应是短暂双相的。促炎性单核细胞出现较早并且促进梗死组织的消化和坏死碎片的移除，而修复性单核细胞在较晚占据优势并且传播血管发生和修复。趋化因子受体CXCR4的细胞表面表达鉴定小鼠和人中的修复性单核细胞亚群。CXCR4+骨髓细胞的促血管发生和促愈合效果被认为通过以旁分泌方式作用的分泌蛋白介导，但是对于这些因子的鉴定在很大程度上尚未可知。因此，本专利技术人在人CXCR4+骨髓细胞中进行了生物信息学分泌蛋白质组(secretome)分析以鉴定在AMI之后控制梗死愈合以及表现出治疗潜力的新的分泌蛋白。这些研究鉴定了两种表现出促血管发生和/或细胞保护作用的不同多肽，本专利技术人将其命名为因子1(Factor1)和因子2(Factor2)蛋白。这两种因子均在多种关于生物背景的科学出版物中描述，其不包括这些因子在非转化细胞或非转化组织中的促血管发生和/或细胞保护作用。没有研究公开证据或甚至暗示这些因子的功能，或者一种因子与仅和非转化细胞或非转化组织相关的疾病或病症之间的显著相关性。人因子1的氨基酸序列在人染色体19上的开放阅读框10(C19Orf10)中被编码。在2007年对作为滑膜中的新分泌因子的所谓的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS细胞)的蛋白质组分析中描述了所述蛋白质。猜测了所述蛋白质的分泌和关节的炎性疾病之间的相关性，但是没有任何试验或统计学证据(Weiler等，ArthritisResearchandTherapy2007，Theidentificationandcharacterizationofanovelprotein，c19orf10，inthesynovium)。一个相应专利申请要求保护所述蛋白质作为用于治疗关节或用于诊断经历了改变的生长的组织以及监测组织中变化的治疗剂(US2008/0004232A1，Characterizationofc19orf10，anovelsynovialprotein)。另一个科学出版物描述了肝细胞癌细胞中所述蛋白质的增强的表达(Sunagozaka等，InternationalJournalofCancer，2010，Identificationofasecretoryproteinc19orf10activatedinhepatocellularcarcinoma)。重组产生的蛋白质表现出对培养的肝细胞癌细胞的增殖增强的效果。应注意的是，C19Orf10也被称为IL-25、IL-27和IL-27W，因为其最初被认为是白细胞介素。但是，术语“IL-25”和“IL-27”已经在本领域中不一致地使用，并且用于指多种不同的蛋白质。例如，US2004/0185049指出一种蛋白质为IL-27，并且公开了其在调控免疫应答中的用途。这种蛋白质在结构上不同于因子1(根据SEQIDNO：1的因子1氨基酸序列与根据UniProt：Q8NEV9的“IL-27”的氨基酸序列相比)。类似地，EP2130547A1指出一种蛋白质为IL-25，并且公开了其在治疗炎症中的用途。这种蛋白质在本领域中也被称为IL-17E，并且其在结构上不同于因子1(根据SEQIDNO：1的因子1氨基酸序列与根据UniProt：Q9H293的“IL-25”的氨基酸序列相比)。人因子2的氨基酸序列在人染色体19上的开放阅读框63(C19Orf63)中被编码。所述蛋白质在2009年被作为新的分泌因子INM02描述(Wang等，JournalofEndocrinology2009，Molecularcloningofanovelsecretedpeptide，INM02，andregulationofitsexpressionbyglucose)。在具有多克隆抗体的人血清中示出了所述蛋白质的存在。此外，示出了培养的MIN6(β细胞)以及分离的胰腺大鼠胰岛中所述蛋白质的表达和培养基中的葡萄糖浓度之间的相关性。对于糖尿病和INM2的表达之间的相关性的分析没有提供显著性结果。一个相应专利申请要求保护抗所述蛋白质的多克隆抗体的产生及其用于治疗糖尿病的用途(CN200910055490，NovelpolyclonalantibodyofsecretivepeptideINM02andpreparationmethodthereof)。另一个科学出版物描述了作为新的分泌因子hHSS1(人造血含信号肽分泌1)的所述蛋白质(Junes-Gill等，JNeurooncol，2011，hHSS1：anovelsecretedfactorandsuppressorofgliomagrowthlocatedatchromosome19q13.33)。公开的数据示出了造血系统中干细胞中hHSS1的表达，并提出了作为特定脑肿瘤(神经胶质瘤)的产生中之肿瘤抑制剂的功能。一个相应专利申请要求保护hHSS1在治疗脑肿瘤中的用途(WO2011/094446A1，Amethodfortreatingbraincancerusinganoveltumorsuppressorgeneandsecretedfactor)。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供了一种蛋白质，所述蛋白质包含根据SEQIDNO：1的氨基酸序列或者其片段或变体，所述片段或变体与SEQIDNO：1具有至少80％序列同一性，所述蛋白质用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。在第二个方面，本专利技术提供了一种蛋白质，所述蛋白质包含根据SEQIDNO：3的氨基酸序列或者其片段或变体，所述片段或变体与SEQIDNO：3具有至少80％序列同一性，所述蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.蛋白质，其包含根据SEQ ID NO：1的氨基酸序列或者其片段或变体，所述片段或变体与SEQ ID NO：1具有至少80％序列同一性，所述蛋白质用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。/n

【技术特征摘要】
20130117 EP 13151593.41.蛋白质，其包含根据SEQIDNO：1的氨基酸序列或者其片段或变体，所述片段或变体与SEQIDNO：1具有至少80％序列同一性，所述蛋白质用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。


2.蛋白质，其包含根据SEQIDNO：3的氨基酸序列或者其片段或变体，所述片段或变体与SEQIDNO：3具有至少80％序列同一性，所述蛋白质用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或愈合。


3.根据权利要求2所述的蛋白质，其中所述氨基酸序列选自SEQIDNO：4或SEQIDNO：5。


4.根据权利要求1至4中任一项所述的蛋白质，其中所述非转化组织或所述非转化细胞是健康的、患病的或受损的。


5.根据权利要求1至5中任一项所述的蛋白质，其中所述细胞或所述组织
(i)是肌肉组织细胞、结缔组织细胞、上皮组织细胞或神经组织细胞或者肌肉组织、结缔组织、上皮组织或神经组织；和/或
(ii)属于或来源于循环系统、消化系统、内分泌系统、排泄系统、免疫系统、皮肤系统、肌肉系统、神经系统、生殖系统、呼吸系统或骨骼系统；和/或
(iii)属于或来源于心脏、皮肤、骨、软骨、血管、食道、胃、肠、腺、肝、肾、肺、脑和脾。


6.根据权利要求5中任一项所述的蛋白质，其中所述受损由遗传性/继承性疾病或者起因于局部缺血、再灌注损伤、炎症、感染、外伤、机械性超负荷、中毒或手术造成的获得性疾病引起，优选地，引起的疾病选自心肌梗死、心绞痛和心力衰竭。


7.根据权利要求5或6中任一项所述的蛋白质，其中所述疾病与萎缩、发育不全、炎症、损伤或创伤有关。


8.根据权利要求6或7所述的蛋白质，其中所述疾病是原发性心肌病，优选继承性心肌病和由自发突变引起的心肌病；或者获得性心肌病，优选由动脉粥样硬化或其他冠状动脉疾病引起的缺血性心肌病、由心肌的感染或中毒引起的心肌病、由肺动脉高血压和/或动脉高血压引起的高血压性心脏病以及心脏瓣膜的疾病。


9.核酸，其编码根据权利要求1至8所述的蛋白质，所述核酸用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。


10.载体，其包含根据权利要求9所述的核酸，所述载体用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。


11.根据权利要求10所述的载体，其中所述载体选自：质粒载体；粘粒载体；噬菌体载体，如λ噬菌体载体、丝状噬菌体载体；病毒载体，优选腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、甲病毒载体、疱疹病毒载体、麻疹病毒载体、痘病毒载体、疱疹性口炎病毒载体、逆转录病毒载体和慢病毒载体；病毒样颗粒；以及细菌芽孢。


12.药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的蛋白质、根据权利要求9所述的核酸或根据权利要求10或11所述的载体，并且任选地包含合适的药物赋形剂，所述药物组合物用于增强非转化组织或非转化细胞的增殖和/或使其愈合和/或抑制其凋亡。


13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过经口、静脉内、粘膜内、动脉内、肌内或冠状动脉内途径施用。


14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述药物组合物在再灌注疗法之前、与其同时或在其之后施用。


15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述施用通过一次或更...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡伊·克里斯托夫·沃勒特，莫蒂默·科尔夫克林格比尔，
申请(专利权)人：汉诺威医学院，
类型：发明
国别省市：德国;DE