一种制备孕甾16，17位缩酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种制备孕甾16,17缩酮合成方法，尤其是涉及甲基磺酸、微波在其中的使用，可以提高反应速度和含量。

A synthesis method of pregnanterol 16,17 ketal

【技术实现步骤摘要】
一种制备孕甾16，17位缩酮的合成方法
本专利技术涉及一种制备孕甾16，17位缩酮合成方法，尤其是涉及甲基磺酸、微波在其中的使用，可以提高反应速度和含量。
技术介绍
醛、酮在酸性催化剂存在下，很容易和两分子醇反应，失去一分子水得到缩醛、缩酮。反应中常用的催化剂是氯化氢和对甲苯磺酸。该反应的机理为：首先羰基与催化剂氢质子形成烊盐，增加羰基碳原子的亲电性，然后和一分子醇发生加成，失去氢质子，形成不稳定的半缩酮(醛)，半缩酮(醛)再与一个质子结合，并随之失去一分子水，生成烃氧羰基正离子。再与第二分子醇加成，失去氢质子得到缩酮(醛)。反应机理如下：上述每一步反应都是可逆的。因此，缩酮(醛)虽然在酸催化下生成，但同时也可以被酸催化水解成原来的羰基。缩酮反应可以是邻二醇与酮基反应，以酸性试剂，如高氯酸、氯化氢或对甲苯磺酸为催化剂，在苯、二甲基甲酰胺等溶剂中进行。缩酮(醛)在碱性介质中稳定。由于邻二醇化合物与酮基化合物存在其他基团和分子结构的区别，不同底物反应使用的溶剂、催化剂会有明显不同的结果，例如王伟平等人报道(合成缩醛(酮)催化剂的研究，精细石油化工进展)。在实际应用中催化剂、溶剂的类型对收率有明显的影响，同时溶剂使用量对于生产成本也有着直接的影响。鉴于酸性物质与溶剂的组合数量无法穷尽，近年来确定合理的酸性催化剂和溶剂组合就成为研究的重点，需要不断研发确定。皮质激素药物中氟轻松、曲安奈德、氟尼缩松(Flunisolide)、地奈德等多个品种均有有16，17双羟基与丙酮缩合形成的结构，也是合成这些药物的关键步骤。常见的工艺是采用丙酮作溶剂，在高氯酸、盐酸等的催化下，得到相应的化合物，其中采用了大量的丙酮，丙酮体积(ml)与底物(g)重量比在5倍以上。这既浪费了溶剂，也使得后处理和环保处理难度增加。
技术实现思路
为克服现有技术中的问题，本专利技术提供了一种新酸性催化剂条件下可以使得丙酮的消耗量明显下降，从而使得溶剂消耗量下降，也使得后处理和环保处理更加容易。一种式1化合物的合成方法，其特征在于式2化合物、甲基磺酸、丙酮搅拌下反应得到，丙酮体积与式2化合物的重量比在0.5-1之间，反应温度在-30至-10℃之间，其中，1，2位之间实、虚线为单键或双键，R1＝H，OH，或C1-5的酰氧基，R2＝H，OH，R3＝H，卤素，R4＝H,α卤素，或α甲基。上述合成方法，其特征在于R1＝H，OH，或OOCHCH3。上述合成方法，其特征在于R1＝H，OH，或OOCHCH3。上述合成方法，其特征在于1，2位之间实、虚线为双键。上述合成方法，其特征在于R2＝β-OH，R3＝H。上述合成方法，其特征在于R2＝β-OH，R3＝H。上述合成方法，其特征在于R4＝H。上述合成方法，其特征在于卤素为F上述合成方法，其特征在于R1＝-OH，-OOCHCH3，R2＝β-OH，R3＝H,F，R4＝H，F。上述合成方法，其特征在于1，2位之间实、虚线为双键，R1＝OH，OOCHCH3，R2＝β-OH，R3＝H,F，R4＝F。上述合成方法，其特征在于R1＝-OH，R2＝β-OH，R3＝H,F，R4＝H，F。上述合成方法，其特征在于1，2位之间实、虚线为双键，R1＝OH，R2＝β-OH，R3＝H,F，R4＝F。上述合成方法，其特征在于丙酮体积与式2化合物的重量比在0.4-0.7之间。上述合成方法，其特征在于反应条件为微波反应。上述合成方法，其特征在于微波反应时长在5-25分钟之间。上述合成方法，其特征在于式2化合物与甲基磺酸的重量比0.3-1。上述合成方法，其特征在于式2化合物与甲基磺酸的重量比0.4-0.7。上述合成方法，其特征在于反应条件为微波反应的波长为2450±10MHz。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。所有实施例中微波发生装置采用装有回流冷凝装置SHARP-WP-850A型改造过的微波炉(输出功率为100％)。实施例中粗品精制的方式是粗品用二氯甲烷溶解后甲醇重结晶得到。实施例1制备方法：式2化合物10g、丙酮5ml搅拌均匀后控制反应温度，加入甲基磺酸3g搅拌下，进行反应，反应完成后，稀释到水中，洗至中性，过滤，得粗品。粗品精制。实施例2制备方法同实施例1实施例3制备方法同实施例1实施例4制备方法同实施例1通过以上实施例中，在常规搅拌下16，17，21位均有羟基基团的情况下，粗品1收率明显高于粗品1含量，存在16,21位缩酮和/或17,21位缩酮的杂质，而在微波搅拌下则收率、含量较高。16，17位有羟基基团，21位没有羟基基团的情况下，微波条件下，较常规搅拌收率、含量较高。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1化合物的合成方法，其特征在于式2化合物、甲基磺酸、丙酮搅拌下反应得到，丙酮体积与式2化合物的重量比在0.5-1之间，反应温度在-30至-10℃之间，/n

【技术特征摘要】
1.一种式1化合物的合成方法，其特征在于式2化合物、甲基磺酸、丙酮搅拌下反应得到，丙酮体积与式2化合物的重量比在0.5-1之间，反应温度在-30至-10℃之间，



其中，1，2位之间实、虚线为单键或双键，
R1＝H，OH，或C1-5的酰氧基，
R2＝H，OH，
R3＝H，卤素，
R4＝H,α卤素，或α甲基。


2.如权利要求1所述，其特征在于R1＝H，OH，或OOCHCH3。


3.如权利要求1所述，其特征在于1，2位之间实、虚线为双键。


4.如权利要求1所述，其特征在于R1＝-OH，-OOCHCH3，R2＝β-OH，R3＝H,F，R4＝H，F。

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，孙亮，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12