使用与子宫内膜异位症相关的遗传标志物的方法技术

本文公开了使用与子宫内膜异位症相关的遗传标志物，例如通过计算机执行的程序来预测发生子宫内膜异位症的风险的方法，以及预防或治疗子宫内膜异位症或其症状的方法。

Methods of using genetic markers associated with endometriosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用与子宫内膜异位症相关的遗传标志物的方法交叉引用本申请要求2017年3月15日提交的第62/471,448号美国临时申请、2017年3月15日提交的第62/471,457号美国临时申请、2017年3月15日提交的第62/471,462号美国临时申请、2017年5月18日提交的第62/508,379号美国临时申请、2017年11月17日提交的第62/588,265号美国临时申请、2017年11月17日提交的第62/588,268号美国临时申请、2018年3月7日提交的第62/639,711号美国临时申请和2018年3月7日提交的第62/639,730号美国临时申请的权益，这些临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术实现思路
在该
技术实现思路
部分中提供的专利技术实施方案仅是说明性的，并且提供本文公开的选择性实施方案的概述。该
技术实现思路
是说明性和选择性的，不限制任何权利要求的范围，不提供本文公开或考虑的专利技术实施方案的整个范围，并且不应解释为限制或约束本公开内容或任何要求保护的专利技术实施方案的范围。在许多方面的一个方面，本文提供了一种方法，其包括：(a)使核酸探针与来自被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者的核酸样品杂交；以及(b)检测组(panel)中的遗传变体，该组包含两个或更多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。在另一方面，本文提供了一种方法，其包括在来自被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者的遗传物质中检测一个或多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。在另一方面，本文提供了一种方法，其包括：对选自GAT2、CCDC169、CASP8AP2、POU2F3、CD19、IGSF3、GLI3、PEX26、OLIG3、CIB4、NKX3-2、CFTR及其任意组合的一个或多个基因进行测序，以鉴定被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者中的一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体；以及向所述人类受试者施用子宫内膜异位症治疗。在另一方面，本文提供了一种预防子宫内膜异位症的方法，其包括向具有至少一个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体的人类受试者施用激素疗法。在另一方面，本文提供了一种治疗与子宫内膜异位症相关的不育症的方法，其包括向具有至少一个表2中所列的定义次要等位基因的遗传变体的人类受试者施用辅助生殖治疗。在另一方面，本文提供了一种方法，其包括向具有至少一个表3中所列的定义次要等位基因的遗传变体的人类受试者施用止痛药。援引并入本说明书中提及、公开或引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以其整体并入本文，其程度如同明确且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。附图说明图1是一组条形图，其显示了在917名子宫内膜异位症受试者和917名对照中采用775个罕见变体的预测评分的分布，这是使用ExAc发表的频率通过模拟而生成的(假定所有罕见变体都是独立的)。图2是子宫内膜异位症临床亚型中的预测评分的箱形图。在子宫内膜异位症的不同严重程度之间，Endoscore是统一的。图3是显示这729个基因所涉及的多种途径的饼图。没有途径达到统计学显著性，但是有多种基因参与了Wnt、钙粘着蛋白、整联蛋白和细胞因子信号通路介导的炎症。图4是示出三种实验设计策略的图示。对核心家庭进行测序可以帮助确定孟德尔分离，而亲属对可以帮助发现与IBD的远距离关系。通常对无关个体进行研究，以鉴定效果不大的常见变体。图5是显示核心家族的图示，在左侧具有IGF2突变，而在右侧是具有LONP1突变的扩展谱系。图6是顺式/反式/单元型突变模式的图示。图7是显示结果示例的条形图：GWAS(全基因组关联研究)荟萃分析中涉及的基因。图8是一组图表，显示了显著过度的病原突变(p＜10-16)。图9是一组图示，显示了发现有多个损伤性突变的FN1和GREB1的实例。图10是示出基于计算机的系统的图示，该系统可以被编程或以其它方式配置为实现本文提供的方法。图11是示出本文公开的方法和系统的图示。具体实施方式除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。现在描述一些方法和材料，但是与本文所述相似或等同的任何方法和材料均可用于实践或测试本文的组合物或单位剂量。除非另有提及，否则本文采用或考虑的技术是标准方法。这些材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。一个或多个专利技术实例的细节在本文的附图、权利要求书和说明书中示出。除非明确排除，否则本文公开和考虑的专利技术实例的其它特征、目的和优点可以与其它任何实例结合。在许多方面中的一些方面，本公开提供了使用与子宫内膜异位症相关的遗传标志物，例如通过计算机执行的程序来预测发生子宫内膜异位症的风险的方法，以及预防或治疗子宫内膜异位症或其症状的方法。本文公开的方法可以防止或者取消侵入性程序，如腹腔镜检查，而若非通过在受试者上进行本文公开的方法从而获得了(阴性)诊断/预后则将会对该受试者施行该侵入性程序。在一些情况下，本文公开的遗传标志物可用于子宫内膜异位症的早期诊断和预后，以及用于减轻疾病进展的早期临床干预。这些遗传标志物的使用可以允许为涉及新治疗方法的临床试验选择受试者。在一些情况下，本文公开的遗传标志物可用来预测子宫内膜异位症和子宫内膜异位症进展，例如在针对被认为患有子宫内膜异位症的个体的治疗决策中。在一些情况下，与目前通过使用现有危险因素和生物标志物可以进行评价的群体相比，本文公开的遗传标志物可以在大得多的群体中实现子宫内膜异位症的预后。在一些情况下，本文公开了一种用于子宫内膜异位症诊断/预后的方法，其可以利用子宫内膜异位症相关生物标志物的检测，如单核苷酸多态性(SNP)、插入缺失多态性(indels)、损伤性突变变体、功能丧失变体、同义突变变体、非同义突变变体、无义突变、隐性标志物、剪接/剪接位点变体、移码突变、插入、缺失、基因组重排、终止获得(stop-gain)、终止丢失(stop-loss)、罕见变体(RV)，其中一些在表1-4中列出(或在诊断和预测上功能相当的生物标志物)。在一些情况下，该方法可以包括使用统计评估方法，如多维尺度分析(MDS)、逻辑回归或贝叶斯分析。表1中列出的一些变体可以是剪接变体，例如TMED3(NM_007364：exonl：c.168+1G＞A)、NM_001276480：c.-160+1G＞A、KCNK6(NM_004823：exon2：c.323-1G＞A)、RGPD4(NM_182588：exon19：c.2606-1G＞T)、NM_001001891：exon18：c.1988+1G＞A、NM_001882：exon3：c.176-2-＞C。NM编号表示使用了特定的GenBankcDNA参考序列进行参考。“c”表示后接的核苷酸数字编号基于编码DNA序列。该数字提供了突变在DNA中的位置。例如，168+1G＞A表示外显子末端第16本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，其包括：/n(a)使核酸探针与来自被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者的核酸样品杂交；以及/n(b)检测在组中的遗传变体，该组包含两个或更多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/471,448;20170315 US 62/471,457;20171.一种方法，其包括：
(a)使核酸探针与来自被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者的核酸样品杂交；以及
(b)检测在组中的遗传变体，该组包含两个或更多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述核酸样品包含mRNA、cDNA、基因组DNA，或由其产生的PCR扩增产物，或其任意组合。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述核酸样品包含由cDNA或mRNA产生的PCR扩增的核酸。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述核酸样品包含由基因组DNA产生的PCR扩增的核酸。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述核酸探针是测序引物。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述核酸探针是等位基因特异性探针。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测包括DNA测序、与互补探针的杂交、寡核苷酸连接测定、基于PCR的测定或其任意组合。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组包含至少5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、500个或更多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述遗传变体的优势比(OR)至少为：1.5、2、5、10、20、50、100或更高。


10.根据权利要求1所述的方法，其中所述遗传变体包含同义突变、非同义突变、无义突变、插入、缺失、剪接位点变体、移码突变或其任意组合。


11.根据权利要求1所述的方法，其中所述遗传变体包含蛋白质损伤性突变。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组进一步包含选自GAT2、CCDC169、CASP8AP2、POU2F3、CD19、IGSF3、GLI3、PEX26、OLIG3、CIB4、NKX3-2、CFTR及其任意组合的一个或多个基因中的一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体。


13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括对所述一个或多个基因进行测序，以鉴定所述一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体。


14.根据权利要求13所述的方法，其中基于预测性计算机算法来鉴定所述一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体。


15.根据权利要求13所述的方法，其中基于对数据库的参考来鉴定所述一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体。


16.根据权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个蛋白质损伤性或功能丧失变体包含终止获得突变、剪接位点突变、移码突变、错义突变或其任意组合。


17.根据权利要求1所述的方法，其中所述组进一步包含一个或多个表4中所列的定义次要等位基因的另外的变体。


18.根据权利要求1所述的方法，其中所述组能够以至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的特异性将人类受试者鉴定为患有子宫内膜异位症或处于发展子宫内膜异位症的风险中。


19.根据权利要求1所述的方法，其中所述组能够以至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的灵敏性将人类受试者鉴定为患有子宫内膜异位症或处于发展子宫内膜异位症的风险中。


20.根据权利要求1所述的方法，其中所述组能够以至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的准确性将人类受试者鉴定为患有子宫内膜异位症或处于发展子宫内膜异位症的风险中。


21.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述人类受试者施用治疗剂。


22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗剂包括激素治疗、先进的生殖治疗、疼痛控制药物或其任意组合。


23.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗剂包括激素避孕药、促性腺激素释放激素(Gn-RH)激动剂、促性腺激素释放激素(Gn-RH)拮抗剂、黄体激素、达那唑或其任意组合。


24.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者对于子宫内膜异位症是无症状的。


25.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者是青少年。


26.一种方法，其包括从被怀疑患有或正在发展为子宫内膜异位症的人类受试者的遗传物质中检测一个或多个表1中所列的定义次要等位基因的遗传变体。


27.根据权利要求26所述的方法，其中所述遗传物质包括mRNA、cDNA、基因组DNA，或由其产生的PCR扩增产物，或其任意组合。


28.根据权利要求26所述的方法，其中所述检测包括DNA测序、与互补探针的杂交、寡核苷酸连接测定、基于PCR的测定或其任意组合。


29.根据权利要求26所述的方法，其中所述检测包括使核酸探针与所述遗传物质杂交。


30.根据权利要求26所述的方法，其中所述检测包括测试是否...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思·沃德，拉可什·N·切蒂尔，汉斯·M·阿尔贝特森，
申请(专利权)人：朱诺生物科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US