具有使褪黑激素可溶于唾液的酸化剂的口腔溶解褪黑激素制剂制造技术

组合物包括药物剂型，该药物剂型配置为在唾液中崩解并且在剂型溶解于唾液中的时间期间保持唾液内的pH为4以下。该剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和赋予唾液pH的足量的酸。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。

An oral dissolved melatonin preparation with an acidifier that makes melatonin soluble in saliva

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有使褪黑激素可溶于唾液的酸化剂的口腔溶解褪黑激素制剂
本专利技术涉及口腔溶解药物剂型的领域，更具体地，涉及含有褪黑激素的剂型。相关申请的交叉引用本专利技术要求于2017年6月20日提交的美国临时申请第62/522,473号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
技术介绍
褪黑激素是一种天然产生的激素，有助于调节人体的睡眠/觉醒周期。人体产生的褪黑激素的量取决于一天中的时间。内源性褪黑激素水平在晚上开始增加，在深夜达到峰值，并且在清晨逐渐开始下降。已知褪黑激素具有许多治疗益处，特别是与睡眠相关联的。它已被用于治疗诸如失眠和时差等睡眠问题。它也已用于帮助患者重新设置他们的生物钟，以解决由于时间变化引起的明/暗周期变化。还已经提出可以用作抗氧化剂。常规的口服褪黑激素治疗存在若干问题。口服剂型显示出较低和可变的生物利用度。通过胃肠道给药时，吸收到血浆中需要很长时间。这部分是由于褪黑激素必须首先从剂型中释放出来，然后在进入血液之前先渗透胃肠道壁。还存在口腔溶解的口服剂型，但是具有其自身的缺点。它们经常给患者提供不可测量的褪黑激素剂量。即使向同一患者或不同患者给药同一产品，患者吸收的剂量也可能不同。
技术实现思路
本文所述的褪黑激素组合物配制为将褪黑激素递送至口腔，其中褪黑激素通过口腔粘膜被身体吸收。为了克服唾液和舌头的高pH，该组合物包括降低口腔内的pH的酸化剂，该酸化剂增强了褪黑激素的口腔溶解度。通过在口腔中更易溶解，褪黑激素可以更容易地通过口腔粘膜进入血液。与常规的口腔溶解褪黑激素剂型相比，这可以使血浆中的褪黑激素剂量更加可预测。组合物的第一实例包括药物剂型，药物剂型配置为在唾液中崩解并且在该剂型溶解于其中的期间保持唾液内的pH为4以下。该剂型可以包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和足够量的酸以赋予唾液pH。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该第一实例的剂型可以是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。当该第一实例的剂型是颊片剂或舌下片剂时，可以具有至少20％w/w的酸。当该第一实例的剂型是聚合物条时，可以具有至少5％w/w的酸。当该第一实例的剂型是颊片剂时，可以具有至少6％w/w的崩解剂。当该第一实例的剂型是舌下片剂时，可以具有至少15％w/w的崩解剂。该第一实例中的褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该第一实例的剂型可以是片剂，并且载体基质包括占剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占剂型的至少20％w/w的酸以及占剂型的至少6％w/w的崩解剂。该第一实例中的酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该第一实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该第一实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。组合物的第二实例包括药物剂型，药物剂型配置为在唾液中崩解并且在该剂型溶解于其中的期间保持唾液内的pH为4以下。该剂型包括治疗有效量的0.2％w/w至20％w/w的褪黑激素；载体基质，包括45％w/w至68％w/w的填料；和6％w/w至20％w/w的崩解剂。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该剂型还包括20％w/w至30％w/w的酸。酸的量可有效赋予唾液pH。该第二实例的剂型可以是舌下片剂或颊片剂中的至少一种。在该第二实例的剂型中，崩解剂可以包括交聚维酮，填充剂可以包括微晶纤维素，并且酸可以包括柠檬酸。当该第二实例的剂型是舌下片剂时，崩解剂可以为剂型的至少15％w/w。该第二实例中的褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该第二实例中的酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该第二实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该第二实例的剂型中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。组合物的第三实例包括口服条型药物剂型，该剂型配置为在唾液中崩解并且在条在唾液中溶解的期间保持唾液中的pH为4以下。该剂型包括治疗有效量的0.2％w/w至20％w/w的褪黑激素；载体基质，包括45％w/w至90％w/w的水溶性聚合物；1％w/w至20％w/w的增塑剂；和5％w/w至20％w/w的酸。酸的量可有效赋予唾液pH。在该第三实例的组合物中，条具有1mm以下的厚度。在该第三实例的组合物中，剂型还可以包括20％w/w至30w/w的表面活性剂。在该第三实例的组合物中，水溶性聚合物可以为剂型的50％w/w至70％w/w。在该第三实例的组合物中，酸可以为剂型的8％w/w至12％w/w。在该第三实例的组合物中，酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。上述组合物的第一、第二和第三实例中的任何一个都可以用于治疗方法中。这种方法的一个实例包括向有需要的受试者给药包括药物剂型的组合物。在剂型溶解期间，药物剂型在受试者的唾液中崩解，同时在唾液内保持pH为4以下。该剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和足量的酸以赋予唾液pH。崩解剂的量足以使剂型在接触唾液后十分钟内在唾液中完全崩解。该方法中的剂型可以是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。该方法中的剂型可以是颊片剂或舌下片剂，具有至少20％w/w的酸。该方法中的剂型可以是聚合物条，具有至少5％w/w的酸。在该方法中的剂型可以是颊片剂，具有至少6％w/w的崩解剂。该方法中的剂型可以是舌下片剂，具有至少15％w/w的崩解剂。在该方法中，褪黑激素的治疗有效量可以是0.2mg至20mg。该方法中的剂型可以是片剂，并且载体基质可以包括占剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占剂型的至少20％w/w的酸；和占剂型的至少6％w/w的崩解剂。在该方法中，给药可以在受试者希望入睡的30分钟内进行。在该方法中，给药可以在受试者从睡眠中醒来之后并希望重新入睡的夜晚进行。在该方法中，酸可以是羧酸，诸如柠檬酸。在该方法中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后2分钟内在唾液中完全崩解。在该方法中，崩解剂的量可以足以使剂型在接触唾液后1分钟内在唾液中完全崩解。具体实施方式通过口服释放剂型给药褪黑激素的问题是口腔(尤其是舌苔)的pH太高。据报道，唾液的pH为约6.4-6.6，而舌苔的pH为约7.1-7.4。参见Tollentino等人，JournalofAppliedOralScience，19(2)，第90页，(2011)。由于褪黑激素在接近中性和碱性pH时微溶，因此口服释放剂型的褪黑激素可能溶解性不足，无法通过口腔粘膜吸收，尤其是舌下或颊粘膜吸收。这里描述的组合物克服了这个问题。它们包括口服粘膜递送剂型中的褪黑激素，适于在口腔中释放褪黑激素，然后通过口腔粘膜吸收，并且酸化剂为剂型和剂型附近的唾液赋予足够低的pH，使褪本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括药物剂型，所述药物剂型配置为在口腔唾液中崩解并且在剂型溶解于唾液中的时间期间保持所述唾液内的pH为4以下，所述剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和向所述唾液赋予所述pH的足量的酸，所述崩解剂的量足以使所述剂型在接触所述唾液后十分钟内在所述唾液中完全崩解。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,4731.一种组合物，包括药物剂型，所述药物剂型配置为在口腔唾液中崩解并且在剂型溶解于唾液中的时间期间保持所述唾液内的pH为4以下，所述剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和向所述唾液赋予所述pH的足量的酸，所述崩解剂的量足以使所述剂型在接触所述唾液后十分钟内在所述唾液中完全崩解。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是具有至少20％w/w的所述酸的颊片剂或舌下片剂。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是具有至少5％w/w的所述酸的聚合物条。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是具有至少6％w/w的所述崩解剂的颊片剂。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是具有至少15％w/w的所述崩解剂的舌下片剂。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述褪黑激素的治疗有效量为0.2mg至20mg。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述剂型是片剂，并且所述载体基质包括占所述剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占所述剂型的至少20％w/w的所述酸以及占所述剂型的至少6％w/w的所述崩解剂。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述酸是羧酸。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述酸是柠檬酸。


11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述崩解剂的量足以使所述剂型在接触所述唾液后2分钟内在所述唾液中完全崩解。


12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述崩解剂的量足以使所述剂型在接触所述唾液后1分钟内在所述唾液中完全崩解。


13.一种方法，包括向有需要的受试者给药包括药物剂型的组合物，所述药物剂型溶解在所述受试者的唾液中，同时在剂型溶解期间在所述唾液内保持pH为4以下，所述剂型包括载体基质中的治疗有效量的褪黑激素、崩解剂和向所述唾液赋予所述pH的足量的酸，所述崩解剂的量足以使所述剂型在接触所述唾液后十分钟内在所述唾液中完全崩解。


14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是舌下片剂、颊片剂和聚合物条中的至少一种。


15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是具有至少20％w/w的所述酸的颊片剂或舌下片剂。


16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是具有至少5％w/w的所述酸的聚合物条。


17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是具有至少6％w/w的所述崩解剂的颊片剂。


18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是具有至少15％w/w的所述崩解剂的舌下片剂。


19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述褪黑激素的治疗有效量为0.2mg至20mg。


20.根据权利要求13所述的方法，其中，所述剂型是片剂，并且所述载体基质包括占所述剂型的至少45％w/w的微晶纤维素、占所述剂型的至少20％w/w的所述酸以及占所述剂型的至少6％w/w的所述崩解剂。


21.根据权利要求13所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：赛义德·M·沙阿，丹尼尔·哈森，弗瑞德·哈森，帕特里克·科尔希诺，
申请(专利权)人：医师印章有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US