治疗哺乳动物心脏病的方法技术

本发明专利技术涉及血清素能受体拮抗剂用于治疗和/或预防哺乳动物心脏损伤中的用途。

Treatment of mammalian heart disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗哺乳动物心脏病的方法
本专利技术涉及一种包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，并且涉及所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物尤其是非人类哺乳动物的心脏病的用途。更具体地，本专利技术涉及用于治疗和/或预防人或宠物、更尤其是犬的瓣膜性心脏病的包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物。
技术介绍
哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物，可以患有许多心脏病，例如：血管痉挛性心绞痛，局部缺血性心脏病，先天性心脏缺损，肺动脉高压，瓣膜性心脏病…。在犬中，亦称为粘液性二尖瓣变性(MMVD)、退行性二尖瓣疾病(DMVD)、瓣膜退行性疾病(VDD)或瓣膜病的瓣膜性心脏病(VHD)，是由于心瓣膜的变性或病变而导致的常见心脏病。这种变性通常与瓣膜的不可渗透性有关，而瓣膜的不可渗透性又导致每次心跳时心耳中的血液回流。这导致送入动脉的血液量减少，从而导致二尖瓣厚度大量增加。在人类中，VHD是先天性异常瓣膜(二尖瓣脱垂，二叶式主动脉瓣…)或随后的获得性疾病(心血管危险因子，心内膜炎，药物性瓣膜病…)发展的连续过程。由于人口老龄化，VHD变得越来越普遍(55岁至64岁之间为2.5％，65岁至74岁之间为4.5％，75岁以上人口中超过10％，NkomoVT等，2006年)。不幸的是，尚未鉴定出预防或治疗VHD的治疗靶标。因此，尽管生物假体的预期寿命随机或机械假体生命期的抗凝治疗风险代价高昂，外科手术修复或置换仍是最有效的选择。VHD的功能性后果是增加了对心肌的体积和/或压力负荷，导致心力衰竭及其后果：呼吸短促(或呼吸困难)、咳嗽、肾衰竭或肺水肿。此外，遗传、压力、焦虑、缺氧、感染或内分泌失调会使该病恶化。在犬中，瓣膜病的退行性改变的特征在于细胞外基质的过度生成和沉积，破坏了小叶和腱索中的胶原含量和组织(患有粘液性二尖瓣变性的犬中血小板、血浆、二尖瓣小叶和左心室心肌组织中的血清素浓度，SECremer等，JVetInternMed2014；1-3)。MMVD主要影响像骑士查理王犬、约克夏犬、贵宾犬之类的小型犬。许多观察结果，例如药物引起的瓣膜病(由麦角(VanCamp等，2004年)和芬氟拉明衍生物(Connolly等，1997年)引起，或由抗帕金森病或高泌乳素血症的药物如阿扑吗啡、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、利苏立德、溴隐亭、卡麦角林、奎奴那利引起)或类癌性心脏病(与由神经内分泌肿瘤分泌的血浆血清素过多有关的瓣膜病)(Lundin等，1988年)主张支持血清素能系统的参与。在犬中，大量证据表明5-HT(及相关分子，例如TGF-β)在该疾病的发病机理中起关键作用(Oyama等)。多种研究技术，包括基因表达、免疫组织化学、蛋白质印迹和细胞培养，揭示了5HT在瓣膜间质细胞(VIC)的分化、粘液细胞外基质成分的修饰方面的潜在作用，而且有丝分裂原活化的蛋白激酶通路的活化已被用于支持5-HT及其相关通路在犬瓣膜病中起重要刺激作用的假设(OyamaMA,LevyRJ.JVetInternMed.2010.24(1).27-36)。血清素(或5-羟色胺，5-HT)是5-HT2受体的内源性配体。它是一种主要位于外围的生物胺(>95％)。血清素由肠道中的肠嗜铬细胞合成，释放到门脉循环中，并通过5-HT转运蛋白(SERT)加载到血小板中。与健康的非CKCS(骑士查理王)犬相比，患有瓣膜病的犬的血小板5-HT含量明显更高。此外，与其他品种的健康犬相比，健康CKCS中的血小板5-HT含量更高，表明血小板衍生的5-HT可能参与了该品种的瓣膜病的发病过程。(S.E.Cremer,G.E.Singletary,L.H.Olsen,K.Wallace,J.I.Ljungvall,K.C.A.Reynolds,N.Pizzinat和M.A.Oyama.JVetInternMed2014,1-3)。最近强调了外周5-HT和5-HT2(5-羟色胺)受体对心血管组织重塑的贡献，特别是在心脏肥大和瓣膜重塑中(Monassier等,2004,2008；Ayme-Dietrich等,2012)。5-HT2受体在正常动物和人类中无法检测到或以非常低的水平表达，但在施加压力源时会出现。可以注意到血小板在血流中释放的内源性血清素与二尖瓣反流之间的联系(Tse等，1997)。此外，在最后一项研究中，血小板活化程度与二尖瓣反流的严重程度呈正相关，并且与二尖瓣疾病的潜在病因、年龄和左心房大小无关。另一项较早的研究报道了二尖瓣脱垂与血小板活化之间的相关性，导致该小群体中血栓栓塞的增加(WalshPN等，1981)。二十多年前，Brandt等发现主动脉瓣狭窄患者表现出血浆游离血清素水平升高，这归因于血小板活化(1992年)。最近，Rouzaud-Labordeet等证实主动脉瓣狭窄患者的动脉循环血清素、血清素降解和血小板活化增加(2015)。总结这些数据，瓣膜病变二尖瓣脱垂和主动脉瓣狭窄两者(两者都是退行性心瓣膜病的最常见病因(IungB.等，2003))均与全身性血小板活化有关。这些观察结果表明，血清素能系统可能有助于主动脉瓣狭窄和二尖瓣回流的发病机理，并导致我们假设抗血小板药物可以预防和/或抑制由血小板活化导致的血清素诱导型瓣膜病变。不幸的是，迄今为止，还没有治愈哺乳动物、尤其是犬中的这种心脏病的药物，唯一的治疗方法是手术。然而，通过稳定心肌重塑和减慢心力衰竭过程，一些现有药物可以改善健康状况。研究表明，许多药物(例如芬氟拉明)及其代谢产物(去甲氟拉明)是5-HT2血清素能受体的激动剂。此外，据显示，可能是由药物治疗引起的血清素能受体5-HT2的慢性刺激会引起心脏瓣膜的损伤(Blanc-SVSE1-Physiologie,physiopathologie,santépublique(BlancSVSE1)2012,ProjetSEROVALVE)。特别涉及两种类型的5-HT2受体：5-HT2A和5-HT2B。进一步显示，这些受体的激动剂对特定的5-HT2B受体亚型具有显著的亲和力(Circulation2000；102:2836-2841,Fitzgeraldetal2000；Rothmanetal2000)。这些观察结果提出了这样的假设，即心脏瓣膜表达导致重塑和变性的可被5-HT激动剂激活的“血清素能系统”。因此，避免瓣膜性心脏病的一种可能的解决方案在于减少内源性血清素的产生和/或使用5-HT2受体拮抗剂，尤其是5-HT2B受体拮抗剂。Kou-GiShyu表明，血清素通过5-HT2B受体调节心脏发育。在具有心脏肥大的动物研究中，血清素血浆水平和血清素活性增加。它可能表明血清素通过5-HT2B受体诱导心脏肥大或心力衰竭(心脏成纤维细胞中的血清素5-HT2B受体有助于心脏肥大，一种新的心衰治疗靶标，CircRes.2009；104:1-3)。5-HT2B受体的药物拮抗剂例如阿戈美拉汀、阿立哌唑、SB204741、SB200646、SB228357等是众所周知的。但是只有少数几个被确认为5-HT本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，其用于治疗和/或预防哺乳动物的瓣膜性心脏病。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170411 EP 17165863.6;20170706 EP 17180011.31.一种包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，其用于治疗和/或预防哺乳动物的瓣膜性心脏病。


2.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述瓣膜性心脏病由类癌性心脏病引起。


3.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述瓣膜性心脏病与肺动脉高压有关。


4.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述瓣膜性心脏病由初始心脏瓣膜异常引起。


5.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述瓣膜性心脏病以瓣膜二尖瓣厚度增加和细胞性增加为特征。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述沙格雷酯是其盐酸盐的形式。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的药物组合物或兽药组合物，其中所述沙格雷酯以0.5mg/kg/天至200mg/kg/天的治疗剂量施用。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的供使用的药物组合物或兽药组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾丝特尔·艾默迪特里希，热罗姆·居约内，罗兰·劳森，卢奇·马罗托，劳伦特·莫纳西耶，
申请(专利权)人：法国诗华大药厂，
类型：发明
国别省市：法国;FR