一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法技术

本发明专利技术中公开了一种盐酸万古霉素杂质ImpC的制备方法，通过本发明专利技术中制备方法可以快速制备得到盐酸万古霉素相关杂质ImpC的高纯度样品，工艺简单，节约成本。这不仅为盐酸万古霉素的质量研究及其药理毒理研究有重要意义，同时也为进一步得到高纯度的ImpC奠定了基础，具有非常重要的现实意义。

A method for the preparation of vancomycin hydrochloride IMPC

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法
本专利技术涉及一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法。
技术介绍
盐酸万古霉素属糖肽类抗生素，其作用机制是通过干扰细菌细胞壁结构中的关键组分肽聚糖来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。临床上用于耐甲氧西林苯青霉素的金葡菌所致的感染，以及梭状芽孢杆菌所导致的感染，及青霉素过敏者不能应用青霉素或者头孢菌素类，或者应用青霉素或者头孢菌素类无效的严重葡萄球菌感染的患者。同时也可以用于感染性心内膜炎及血液透析患者葡萄球菌感染。葡萄球菌，尤其是对耐甲氧西林金葡菌引起的败血症及重症肺部感染，盐酸万古霉素作为首选。作为药用活性物质，有关物质对盐酸万古霉素的质量研究具有重要意义。高纯度的杂质样品对其药理毒理研究有重要意义。现有技术中已有较多关于盐酸万古霉素杂质分离方法的报道。CN106568620B公开一种盐酸万古霉素杂质11、13和15高纯度样品的制备方法。该专利是取盐酸万古霉素结晶粉配制水溶液，然后调节pH4-6，而后水浴加热，然后回调pH至6-7，随后进行树脂层析分离，分离液体依次进行超滤和纳滤，而后进行高压液相分离，得到杂质11、13和15高纯度样品。CN106565818A公开了一种盐酸万古霉素相关杂质4、杂质6和杂质9高纯度样品的制备方法，取盐酸万古霉素结晶粉末，配制成浓度为10～15g/L的水溶液；水浴保温30～33℃，加入乙二醇，搅拌120-122小时；然后降温到20-21℃，并缓慢滴加无水乙醇结晶；分离晶体，用高压液相色谱制备柱分离得到盐酸万古霉素中杂质4、杂质6和杂质9的高纯度样品。该方法工艺简单，大大降低了制备成本。CN106565819A公开了一种制备盐酸万古霉素相关杂质1、杂质2和杂质10高纯度样品的方法，取盐酸万古霉素结晶粉末，配制成浓度为40～50g/L的水溶液；水浴保温25～30℃，加入双氧水，搅拌40～42小时；然后缓慢加入草酸水溶液，搅拌均匀后不再产生气泡即停止加入，然后依次进行超滤、纳滤；向纳滤液中缓慢加入乙醇进行结晶，抽滤得到结晶母液；结晶母液用高压液相色谱制备柱分离得到盐酸万古霉素中杂质1、杂质2和杂质10的高纯度样品。CN106565820A公开了一种制备盐酸万古霉素杂质3、杂质8高纯度样品的方法。取盐酸万古霉素结晶粉末，用氯化钠水溶液配制成浓度为40-50g/L的溶液；70～75℃水浴保温72～73小时；然后降温到4～6℃，进行纳滤脱盐；纳滤液进行树脂层析富集，分别收集纯度大于80％的杂质3和杂质8的解析液；解析液依次进行超滤和纳滤；纳滤液用高压液相色谱制备柱脱盐，得到纯度大于97％的杂质3和杂质8的高纯度样品。有关杂质ImpC在盐酸万古霉素成品中含量低。ImpC化学名为：万古霉素B糖苷配基(AglucovancomycinB)，IUPAC名称为(3S,6R,7R,22R,23S,26S,30aSa,36R,38aR)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-10,19-dichloro-7,22,28,30,32,44-hexahydroxy-6-[[(2R)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoyl]amino]-2,5,24,38,39-pentaoxo-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-tetradecahydro-22H-8,11:18,21-dietheno-23,36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1H,13H-[1,6,9]oxadiazacyclohexadecino-[4,5-m][10,2,16]benzoxadiazacyclotetracosine-26-carboxylicacid。其结构式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法。本专利技术所采取的技术方案是：一种盐酸万古霉素杂质ImpC的制备方法，其步骤包括：1)取万古霉素，加入盐酸，混合后得到溶液A；2)在溶液A中加入强酸溶液、二氯甲烷，混匀后反应16～25h，减压浓缩得到样品B；3)溶解样品B，得到溶液C；4)将样品C的pH值调节至7～8，反应后过滤，收集滤液，干燥，得ImpC粗品；5)ImpC粗品经高压液相色谱制备柱分离，得到ImpC成品。进一步地，所述强酸是指三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、磷酸中的任意一种。优选地，所述强酸是指三氟乙酸。进一步地，万古霉素、三氟乙酸、二氯甲烷三者质量体积比为1：(25～30)：(2～3)。进一步地，步骤2)中混匀后于50～60℃反应16～25h。进一步地，步骤3)中，溶解样品B的溶剂是指乙酸乙酯与甲醇混合溶剂、二甲基亚砜、盐酸、氨水、甲酸中的任意一种，其中盐酸浓度为6mol/L，氨水pH9.0，甲酸pH3.0。优选地，所述溶剂为乙酸乙酯与甲醇混合溶剂。更优选地，乙酸乙酯与甲醇的混合体积比4:1。进一步地，样品B与溶剂的体积比为1:(45～55)。进一步地，步骤4)中采用NaOH溶液、碳酸氢钠溶液或三乙胺溶液中的任意一种调节pH；优选地，采用NaOH溶液调节pH。进一步地，步骤5)中，高压液相色谱制备柱分离条件为：制备分离色谱柱为：C18色谱柱，优选地，所述色谱柱为YG10AB08-020(C18)或WelchC18；更优选地，色谱柱为YG10AB08-020(C18)；流动相A为乙腈；流动相B为10mM的碳酸氢铵水溶液；流速：20mL/min；检测波长：280nm；梯度设置如下所示：进一步地，收集时间段45.8～47.48min的样品浓缩后脱盐，再次浓缩得ImpC浓缩液，将该浓缩液冻干即可得到ImpC成品。通过比对目标杂质峰与主峰的相对保留时间(RRT)发现ImpC与已有专利中报道的化合物为不同的物质。已有专利报道化合物RRT如下：CN106568620B中杂质11：RRT＝2.15，杂质13：RRT＝2.29，杂质15：RRT＝2.67；CN106565819A中杂质1：RRT＝0.43，杂质2：RRT＝0.52，杂质10：RRT＝1.96；CN106565818A中杂质4：RRT＝0.67，杂质6：RRT＝0.8，杂质9：RRT＝1.77。ImpC：RRT＝1.83。本专利技术的有益效果是：本专利技术中制备方法可以快速制备得到盐酸万古霉素相关杂质ImpC的高纯度样品，工艺简单，节约成本。这不仅为盐酸万古霉素的质量研究及其药理毒理研究有重要意义，同时也为进一步得到高纯度的ImpC奠定了基础，具有非常重要的现实意义。附图说明图1盐酸万古霉素原样及实施例1制备的ImpC成品的HPLC对比分析谱图；图2实施例1制备的ImpC粗品HPLC液相色谱图；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸万古霉素杂质ImpC的制备方法，其步骤包括：/n1)取万古霉素，加入盐酸，混合后得到溶液A；/n2)在溶液A中加入强酸溶液、二氯甲烷，混匀后反应16～25h，减压浓缩得到样品B；/n3)溶解样品B，得到溶液C；/n4)将样品C的pH值调节至7～8，反应后过滤，收集滤液，干燥，得ImpC粗品；/n5)ImpC粗品经高压液相色谱制备柱分离，得到ImpC成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸万古霉素杂质ImpC的制备方法，其步骤包括：
1)取万古霉素，加入盐酸，混合后得到溶液A；
2)在溶液A中加入强酸溶液、二氯甲烷，混匀后反应16～25h，减压浓缩得到样品B；
3)溶解样品B，得到溶液C；
4)将样品C的pH值调节至7～8，反应后过滤，收集滤液，干燥，得ImpC粗品；
5)ImpC粗品经高压液相色谱制备柱分离，得到ImpC成品。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述强酸是指三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、磷酸中的任意一种。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述强酸是指三氟乙酸。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：万古霉素、三氟乙酸、二氯甲烷三者质量体积比为1g：(25～30mL)：(2～3mL)。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中混匀后于50～60℃反应16～25h。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，溶解样品B的溶剂是指乙酸乙酯与甲醇混合溶剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张勇，陈倩倩，黄恩贤，符波，吴云香，耿佳欢，
申请(专利权)人：丽珠集团新北江制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44