替普瑞酮及其衍生物作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及全反式和单顺式替普瑞酮及其衍生物(结构式I)作为制备治疗毒品成瘾以及防止复吸药物的应用。全反式替普瑞酮(5E‑GGA)的效果优于单顺式替普瑞酮(5Z‑GGA)，也优于全反式和单顺式替普瑞酮异构体的混合物。在顺、反式替普瑞酮的混合物中，全反式替普瑞酮所占的重量比例越大，其疗效越好。

Application of teprenone and its derivatives as preparation of drugs for treatment of drug addiction and prevention of relapse

【技术实现步骤摘要】
替普瑞酮及其衍生物作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用
本专利技术涉及替普瑞酮及其衍生物的用途，特别是作为制备治疗毒品成瘾以及防止复吸药物的应用，属于医药

技术介绍
毒品成瘾是当今世界的一个严重社会问题，危害极大。常见的毒品包括阿片类毒品和苯丙胺类毒品。常见的阿片类毒品包括吗啡、海洛因和鸦片等。常见的苯丙胺类毒品包括苯丙胺、甲基苯丙胺、麻黄碱、亚甲二氧基甲基苯丙胺等。毒品成瘾是指使用毒品后，可形成精神和躯体上的依赖，停药后会出现严重的戒断症状，是一种慢性复发性脑疾病。通常所指的戒毒是由脱毒、防复吸和回归社会三个密切联系的环节构成。脱毒和防复吸是戒毒的关键。目前，常用的戒毒药物包括：阿片受体激动剂，如美沙酮；非阿片受体激动剂，如可乐定；阿片受体拮抗剂，如钠曲酮，用于脱毒后防复吸；以及一些中药类戒毒药物。虽然这些药物对各种毒品成瘾戒断有一定的治疗作用，但副作用大，复吸率高。因此，开发有效、安全的预防和治疗毒品成瘾的药物仍是当今新药研发的热点之一。替普瑞酮(geranylgeranylacetone，GGA，Eisai股份有限公司产品)，即6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮的全反式和单顺式异构体的混合物(重量比为3∶2)，是一种非环状的类异戊二烯化合物，它具有类视色素的骨架，现已被广泛地应用于消化道溃疡的治疗中。据报道，替普瑞酮能够保护各种器官的细胞，如眼睛、脑、心脏(见IshiiY，etal.，InvestOphthalmolVisSci2003；44：1982-92；TanitoM，etal.；JNeurosci2005；25：2396-404；FujikiM，etal.，JNeurotrauma2006；23：1164-78；YasudaH，etal.，BrainRes2005；1032：176-82；OoieT，etal.，Circulation2001；104：1837-43；andSuzukiS，etal.，KidneyInt2005；67：2210-20).也有报道(日本专利JP-8-133967)将替普瑞酮作为干眼症、眼睛疲劳或眼睛干涩之预防或治疗剂的有效成分。日本专利JP-2000-319170公开了一种含有替普瑞酮、磷脂质、合成表面活性剂和水的澄清的滴眼剂。还有一种已知的由Eisai股份有限公司生产的治疗视网膜疾病的药物，是以未知混合比例的顺式-反式替普瑞酮为活性成份。研究发现GGA可以诱导热休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)和硫氧还蛋白(thioredoxin，Trx)的表达(TsurumaT，etal.，TransplantProc1999；31(1-2)：572-573；HirotaK，etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun2000；275：825-830)。HSP70是一种广泛存在的应激蛋白，其合成能提供生物体对各类有害因素(例如：缺血、缺氧和重金属等)的耐受性，使细胞处于应激状态，快速激活与抗毒有关的蛋白质基因，从而起到保护细胞和生物体的作用。Trx是细胞内一种有效的抗氧化剂，能保护细胞、减轻氧化应激所致的损伤。Trx能抑制p38MAPK和凋亡信号调节激酶1的活性，增强细胞的抗凋亡能力(SaitoM.，etal.，EMBO1998；17：2596-2606；HashimotoS.，etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun1999；258：443-447)。据白洁等报道，Eisai股份有限公司生产的用于治疗消化系统溃疡的替普瑞酮，即全反式和单顺式异构体的混合物(混合比例为3∶2)，可以用于预防和/或治疗阿片类毒品的成瘾，并具有防止复吸的作用(见CN104922097A，CN104958281A，CN102266312B)。众所周知，由Eisai股份有限公司生产的替普瑞酮是一种(5E，9E，13E)-替普瑞酮和(5Z，9E，13E)-替普瑞酮混合物[重量比例为3∶2。见WO2004/047822，JP-9-169639A，JP专利号4621326，JP-2006-89393A，theJapanesePharmacopoeia，16thEdition，以及抗溃疡药施维舒(Selbex)的包装说明书].由其它公司出售的替普瑞酮也是(5E，9E，13E)-替普瑞酮和(5Z，9E，13E)-替普瑞酮的3∶2混合物(例如，见MSDS(Cat.No.202-1S733；WakaPureChemicalIndustries，Ltd.)。因此，白洁等的报道仅限于Eisai股份有限公司生产的包含全反式和单顺式两种异构体的替普瑞酮混合物，而且全反式和单顺式两种异构体的比例为3∶2)。而对其它比例的两种异构体的混合物和每一种异构体单独使用的研究则没有报道。而且，在白洁等的报道中，给实验小鼠的用药量高达800mg/kg体重。因此，有必要对全反式替普瑞酮(5E-GGA)、单顺式替普瑞酮(5Z-GGA)、以及其它比例的两种异构体的混合物在治疗毒品成瘾以及防止复吸中的作用分别进行研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全反式和单顺式替普瑞酮及其衍生物作为制备治疗毒品成瘾以及防止复吸药物的用途。本专利技术所述的全反式和单顺式异构体是指在如下结构式(I)中，与R基团相连的双键为反式或顺式，而其它双键的结构如结构式(I)所示。当与R连接的双键是反式时，整个分子被称为全反式异构体；当与R连接的双键是顺式时，整个分子被称为单顺式异构体。R选自于下面的三种基团：其中A是C或S；B是O或NR7；D是O或NOR7；R1是H，烷基，环烷基，或NR8R9；R2是烷基，环烷基，芳香基，OH，NR8R9，或烷氧基；R3是烷基，环烷基，芳香基，NR8R9，或烷氧基；R4是烷基，环烷基，芳香基，OH，NR8R9，卤素，或烷氧基；R5和R6分别是H，烷基，或烷氧基，其中R5和R6的末端可以相连接而形成一个环状化合物；R7是烷基，环烷基，或芳香基；R8和R9分别为H，烷基，OH，或烷氧基。本专利技术所述的全反式和单顺式替普瑞酮的比例是指两者之间的重量比例。本专利技术所述的替普瑞酮及其衍生物的用途，是将其全反式，单顺式异构体，或两种异构体的混合物作为活性成分制备治疗毒品成瘾和防止复吸的药物。本专利技术所述的全反式替普瑞酮和单顺式替普瑞酮的制备，是将市售的替普瑞酮混合物(全反式异构体∶单顺式异构体＝3∶2)在硅胶柱上用适当比例的正己烷/乙酸乙酯或石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱，将每个组分在旋转蒸发仪上浓缩以除去溶剂，获得全反式替普瑞酮和单顺式替普瑞酮。本专利技术所述的全反式替普瑞酮也可以通过文献报道的方法获得[Bull.KoreanChem.Soc.，2009，30(9)：215-217]。该文献报道的One-Pot合成方法见反应式一。本专利技术所述的其它替普瑞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)所代表的化合物及其药学上可接受的盐作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用，其中连接R的双键的反式和顺式异构体的比例大于3∶2；/n

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所代表的化合物及其药学上可接受的盐作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用，其中连接R的双键的反式和顺式异构体的比例大于3∶2；



R选自于下面的三种基团：



其中，
A是C或S；
B是O或NR7；
D是O或NOR7；
R1是H，烷基，环烷基，或NR8R9；
R2是烷基，环烷基，芳香基，OH，NR8R9，或烷氧基；
R3是烷基，环烷基，芳香基，NR8R9，或烷氧基；
R4是烷基，环烷基，芳香基，OH，NR8R9，卤素，或烷氧基；
R5和R6分别是H，烷基，或烷氧基，R5和R6的末端可以连接而形成一个环状化合物；
R7是烷基，环烷基，或芳香基；
R8和R9分别为H，烷基，OH，或烷氧基。


2.根据权利要求1所述的替普瑞酮及其衍生物作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用，其特征在于：结构式(I)中的R是基团(II)，其中A是C，R1是H，R2是甲基；在有效治疗剂量的替普瑞酮混合物中，全反式(5E-GGA)和单顺式替普瑞酮(5Z-GGA)的重量比例大于或等于65∶35。


3.根据权利要求2所述的替普瑞酮作为制备治疗毒品成瘾和防止复吸药物的应用，其特征在于：在有效治疗剂量的替普瑞酮混合物中，全反式(5E-GGA)和单顺式替普瑞酮(5Z-GGA)的重量比例大于或等于95∶5，96∶4，97∶3，98∶2，99∶1，99.9∶0.1，或99.99∶0.01。...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱锡桢，
申请(专利权)人：厦门信力康生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35