一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。阿司匹林缓释胶囊的内容物包括由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层的阿司匹林缓释颗粒、由内而外依次为阿司匹林晶体和缓释层的阿司匹林缓释颗粒及其混合物。其颗粒制备方法为流化床包衣技术：对阿司匹林晶体进行隔离层包衣；对包隔离衣后阿司匹林晶体进行缓释层包衣制备颗粒；或直接对阿司匹林晶体进行缓释层包衣制备缓释颗粒。释放行为：30min释药量小于10％，10h释药量在45％～55％之间，在24h释药量70％以上。所得的阿司匹林缓释胶囊具有重现性高，稳定性好，缓释效果明显；并且血药浓度更加平稳和持久，副作用低，顺应性高等特点。

A sustained-release aspirin capsule and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种阿司匹林缓释胶囊及其制备方法。
技术介绍
1897年德国化学家FelixHoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸，引出了阿司匹林的经典传奇，阿司匹林作为药物，大剂量服用可以消炎，中剂量服用可以镇痛，小剂量服用可以防止血小板凝结引发血管堵塞，同时可以有效地防止血栓引发的心血管疾病。阿司匹林结构式如下：阿司匹林(acetylsalicylicacid，ASA)既是解热镇痛药(用于感冒、发热、感染、风湿等病症治疗)，也是脑卒中预防的基本用药，可显著降低卒中二级预防的复发率，已经纳入脑卒中预防相关指南。然而，在胃中阿司匹林会分解为水杨酸刺激胃肠道，产生恶心、呕吐等不适反应；长期服用阿司匹林还会增加胃溃疡、胃肠道出血等病患风险。将阿司匹林制成缓释制剂可大大降低这种副作用。现有技术中关于阿司匹林缓释制剂的报道很多。专利CN201811566009.3(阿司匹林片及其制备方法)公开了采用原料经粉末直接压片制备成阿司匹林片，虽然其质量稳定性好，溶出度高，工艺简单，利于工业化生产，并可降低生产成本，但是缓释效果较差。专利CN201510176451.5(一种阿司匹林肠溶片及其制备方法和应用)采用乙醇制粒，压片，对其进行隔离层和肠溶层包衣制备肠溶片。但因阿司匹林对湿热不稳定，易水解产生游离水杨酸，水解产物水杨酸是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，因此，不能解决降低阿司匹林副作用的问题。专利CN201210137206.X(阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法)采用原料药经粉末直压制备片芯。对片芯进行羟丙纤维素隔离层包衣和丙烯酸树脂肠溶缓释包衣。阿司匹林制成肠溶缓释制剂后，胃内几乎没有或少量释放，肠内释放时间大大延长，不会在肠内发生激烈的崩解和溶出现象，阿司匹林的释放更加平缓，生物利用度有较大提高，避免了阿司匹林遇水解后的降解反应，给药次数较少，患者的顺应性提高。专利CN201410077896.3(一种阿司匹林包合物及其制备方法)将阿司匹林制成环糊精包合物后药片。与未包合的阿司匹林缓释片相比，阿司匹林包合物缓释片的制剂稳定性显著提高。专利CN201010195587.8(无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂)使用脂质基质作为粘合剂和填充剂，在完全没有水参与的情况下采用挤出滚圆的方法制备含药素丸，对素丸进行隔离层和缓释层包衣。所得的制剂稳定性强，缓释效果明显。上述专利中阿司匹林制剂的原料药均有粉碎的过程，在粉碎的过程中，由于表面积的增大，空气等原因，阿司匹林的稳定性会降低，水杨酸含量很难控制。其中专利CN201811566009.3为普通片剂，胃肠道刺激很强，副作用明显，顺应性低。专利CN201510176451.5和专利CN200810020313.8为肠溶片和缓释片，其肠溶制剂虽然避免了对胃肠粘膜的刺激，但经幽门进入小肠后迅速释放在肠道局部仍会形成较高浓度二造成对肠道粘膜的刺激作用并且阿司匹林每天服用次数依然很多，顺应性小；缓释制剂较肠溶制剂其顺应性有所改变，给药次数减少，但在包衣过程会引入水，使阿司匹林降解为水杨酸，导致其稳定性进一步降低。专利CN201210137206.X、专利CN201410077896.3也有类似的情况，在制备过程中或多或少会引入水，导致其稳定性降低，水杨酸含量增加。专利CN201010195587.8虽然第一步采用无溶剂挤出滚圆制备含药素丸，没有引入水，但在后续包衣过程中会引入水，导致其稳定性降低；并且工艺比较复杂。除专利文献外，学术杂质关于阿司匹林缓释作用的报道也很多，例如，邱晓莉等在阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究中(邱晓莉，杨永渝，王正凤.阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究[J].科技视界，2015(21)：294-295.)，采用羟丙甲纤维素K15M为阿司匹林缓释片的骨架材料，柠檬酸为抗氧化剂，选取对缓释片药物释放有影响的因素：羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度，进行正交试验，各因素分别设立3个水平，选取L9(34)正交表。用95％的乙醇作为润湿剂，溶解聚乙烯吡咯烷酮后作为粘合剂，按湿法制粒工艺制备缓释片。肖潮达等在阿司匹林缓释微球的制备及其体外释药性能研究中(肖潮达，周雪，沈祥春，肖海，刘鲜林，魏云鹏，陶玲.阿司匹林缓释微球的制备及其体外释药性能研究[J].中国药房，2014，25(45)：4275-4278.)，采用改良的乳化溶剂挥发法，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料、载药量和包封率为指标，固定PLGA为100mg正交设计试验优化阿司匹林缓释微球的阿司匹林用量、外水相体积、丙酮-二氯甲烷体积比和聚乙烯醇(PVA)浓度，对最优处方所制微球进行验证和体外释放度考察，240h体外累积释放度为85.56％。张晓旭等在阿司匹林缓释片不同骨架材料缓释效果的探讨研究中(张晓旭，陈敏余，陈梓华，邢婧，余奕，陈晓娜.阿司匹林缓释片不同骨架材料缓释效果的探讨[J].北方药学，2012，9(03)：33-34.)，为了降低阿司匹林的胃黏膜刺激性，延长其作用时间，本研究设计了阿司匹林缓释片剂。通过采用不同的骨架材料设计了三个试验处方和一个空白对照处方，并对各处方制得的片剂进行溶出释放度的检查，探讨不同骨架材料制备得到的阿司匹林片剂的缓释效果。结果证明本试验的缓释处方制得的片剂均有缓释作用，且EC比HPMC的缓释效果更强一些，HPMC、EC混合骨架材料缓释效果最强，但存在溶出太慢问题。金刚等在阿司匹林缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究中(金刚，王洁，王涛，曲小姝，张艳，展瑞岩.阿司匹林缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究[J].吉林化工学院学报，2014，31(03)：35-37.)，通过测定阿司匹林在各种辅料溶液的溶解度，来选择最优载体，最终以水不溶性聚合物乙基纤维素(EC)为载体，用溶剂法制备阿司匹林-EC缓释固体分散体。结果：当以EC为载体且药物与载体的比例为1：1时，对阿司匹林可起到很好的缓释效果。杨倪彩等在阿司匹林固体分散体及其胶囊的制备与体外溶出度研究中(杨倪彩，胡晨旖，朱雅玲，林士渭，王丽虹，管勇军，杨群.阿司匹林固体分散体及其胶囊的制备与体外溶出度研究[J].中国药房，2014，25(05)：441-444.)，采用聚乙烯吡咯烷酮为载体，采用喷雾干燥法制备阿司匹林固体分散体，制成固体分散体胶囊后，30min时药物累积溶出度达99.8％。孙伟张等在喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊的实验研究中(孙伟张，曾仁杰，景利，张勤，雷蕾.喷雾干燥法制备阿司匹林肠溶微囊的实验研究[J].中国医院药学杂志，2000(07)：7-9.)，将阿司匹林配以辅料，以喷雾干燥的方式制成肠溶颗粒，再将该颗粒置于胶囊壳中，该剂型体外溶出度明显优于肠溶片剂。顾莉群等在阿司匹林肠溶滴丸的研制及其体外释药研究中(顾莉群.阿司匹林肠溶滴丸的研制及其体外释药研究[J].中国药师，2010，13(01)：59-61.)，选用水溶性混合物PEG4000：PEG6000＝1：1作为基质，将阿司匹林原料药高度分散于其中，另选用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，内容物包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒、仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或由包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒组成的混合物；/n所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层；以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为70％～90％；所述隔离层的质量百分含量为5％～15％，所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；/n所述仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒，由内而外依次为阿司匹林晶体和所述缓释层；以仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为80％～98％；所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；/n在所述混合物中，以阿司匹林晶体的质量计，仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的混合比为1：1～1：9。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，内容物包括包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒、仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒或由包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒组成的混合物；
所述包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒由内而外依次为阿司匹林晶体、隔离层和缓释层；以阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为70％～90％；所述隔离层的质量百分含量为5％～15％，所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
所述仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒，由内而外依次为阿司匹林晶体和所述缓释层；以仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的质量为100％计，所述阿司匹林晶体的质量百分含量为80％～98％；所述缓释层的质量百分含量为2％～20％；
在所述混合物中，以阿司匹林晶体的质量计，仅包缓释衣的阿司匹林缓释颗粒和包隔离衣和缓释衣的阿司匹林缓释颗粒的混合比为1：1～1：9。


2.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述阿司匹林晶体的粒径为178～840μm；所述阿司匹林晶体的形态为白色或透明性结晶。


3.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述隔离层的组分包括高分子聚合物、稳定剂、粘合剂、增塑剂和防粘剂；
以隔离层的质量为100％计，所述高分子聚合物和粘合剂的质量百分含量为35％～63％；所述稳定剂的质量百分含量为5％～20％；所述增塑剂的质量百分含量为8％～13％；所述防粘剂的质量百分含量为15％～35％。


4.根据权利要求3所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述高分子聚合物和粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；
所述稳定剂包括酒石酸；
所述增塑剂选自甘油、甘油单醋酸酯、丙二醇、柠檬酸盐、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯、十六棕榈酸酯、癸二酸酯、椰子油、蓖麻油、玉米油和液体石蜡中的一种或几种；
所述防粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇和氢化植物油的一种或几种。


5.根据权利要求1所述阿司匹林缓释胶囊，其特征在于，所述缓释层的组分包括高分子聚合物包衣材料、润滑剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂和稳定剂；
以缓释层的质量为100％计，高分子聚合物包衣材料的质量百分含量为43％～75％；润滑剂的质量百分含量为1％～4％；增塑剂的质量百分含量为3％～12％；致孔剂的质量百分含量为3％～9％；防粘剂的质量百分含量为12％～30％；稳定剂的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩，于叶玲，宋籽林，尹湉，苟靖欣，张宇，何海冰，唐星，
申请(专利权)人：沈阳东星医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21