(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型制造技术

一种(R)‑N‑(4‑氯苯基)‑2‑(顺‑4‑(6‑氟喹啉‑4‑基)环己基)丙酰胺的晶型B和C。其在光照、高温和高湿条件下晶型稳定。

(R) Crystal form of-N - (4-chlorophenyl) - 2 - (cis-4 - (6-fluoroquinoline-4-yl) cyclohexyl) Propionamide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型
本专利技术涉及晶型制备
，具体涉及(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型及其制备方法和由其制备得到的药物组合物。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一步骤且为速率限制步骤的两种酶中的一者。IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平下调节免疫性，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病状具有治疗效果。在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫体内平衡的破坏与肿瘤生长及发展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及肿瘤转移。此外，IDO活性的增加的水平与多种不同肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.CancerRes.,12(4):1144-1151(2006年2月15日))。除癌症以外，IDO还已经尤其牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。此外，IDO抑制剂还可用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在一系列不同疾病、病症和病状中发挥的作用及目前IDO抑制剂的功效，美国专利US9643972B2公开了新的IDO调节剂及其相关的组合物，该专利文献中公开的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，其结构式如下，是一种无定形结构，且我国研究工作者发现，采用已知的多种晶型筛选方法，仍然无法得到晶体结构，而无定形物质在多种不同环境条件下的稳定性相对较差，从而使得活性物质、药物制剂或药物组合物的稳定性较差，尤其是吸湿稳定性较差，众所周知，水分的吸收对因摄取水份而增加重量的药物活性物质而言将降低药物活性物质的含量。倾向于吸收水份的药物组合物在储存过程中需避免潮湿，而加入干燥剂或将其储存于防湿环境无疑增加了药物的储存成本，由此可见，制备得到吸湿稳定性好的物质无论对于储存亦或是维持药物活性物质的含量，均具有重要的意义。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于克服现有技术中仅能得到(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的无定形产品的缺陷，提供(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的新晶型。本专利技术提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶体。本专利技术还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物。本专利技术还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的单水合物。上述任一化合物的DSC的起始熔融温度在100-101℃。上述任一化合物在加热至150℃时失重4％。上述任一化合物其X射线粉末衍射图2θ在7.0、9.5、12.4和13.7处具有特征峰。本专利技术还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物的晶型B。所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在7.0-12.0具有两个特征峰。所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在7.0处具有特征峰。所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在9.5处具有特征峰。所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在12.4处具有特征峰。所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在13.7处具有特征峰。上述的任一结晶化合物，具有单斜晶系。上述的任一结晶化合物的晶胞尺寸为上述的任一结晶化合物的空间群为C2。本专利技术提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在X射线粉末衍射图中，主要包含以下特征峰，本专利技术的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，所述晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为α＝90°、β＝91.57(2)°、γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为本专利技术的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在DSC图中，在109±3℃处具有吸热峰。在本专利技术一个具体实施方式中，其晶型B的DSC图中，在109.93℃处具有吸热峰。本专利技术的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在TGA图中，重量损失为4-4.2％。在本专利技术一个具体实施方式中，其晶型B的TGA图中为4.047％。本专利技术还提供了一种制备上述任一所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的方法，包括将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入水中升温至90℃，搅拌、过滤出固化固体后，将其加入含有表面活性剂的有机溶液中进行结晶的步骤。优选地，无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与水的用量比为6mg/ml。所述有机溶液为甲醇的水溶液，其中甲醇与水的体积比为(8-5)：1；所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠与甲醇水溶液中水的体积比为1:1000。本专利技术的制备所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的方法，过滤出固化固体后粉碎，再加入到甲醇、水、十二烷基苯磺酸钠形成的溶液中，搅拌、过滤、洗涤、真空干燥得到晶体。本专利技术还提供了以所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B为晶种，进行诱导结晶制备晶型B的方法，包括，将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入第二有机溶剂的水溶液中，再加入前述任一所述制备方法制备得到的晶体，50℃下震荡12h，然后过滤，洗涤，真空干燥。优选地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈。第二有机溶剂和水的比为6mg/ml。无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与第二有机溶剂的水溶液的比为6mg/ml。本专利技术还提供了一种培养(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的单晶的方法，包括，将前述任一所述制备方法制备得到的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶体。


一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物。


一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的单水合物。


根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，DSC的起始熔融温度在100-101℃。


根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在加热至150℃时失重4％。


根据权利要求1、2、4或5所述的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射图2θ在7.0、9.5、12.4和13.7处具有特征峰。


一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物的晶型B。


根据权利要求7所述的晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射图中，2θ在7.0-12.0具有两个特征峰。


根据权利要求8所述的晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射图中，2θ在7.0处具有特征峰。


根据权利要求7或8所述的晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射图中，2θ在9.5处具有特征峰。


根据权利要求7-10任一所述的晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射图中，2θ在12.4处具有特征峰。


根据权利要求7-11任一所述的晶型B，其特征在于，X射线粉末衍射图中，2θ在13.7处具有特征峰。


根据权利要求1、2、4-12任一所述的结晶化合物，其特征在于，具有单斜晶系。


根据权利要求13所述的结晶化合物，其特征在于，晶胞尺寸为



根据权利要求13或14所述的结晶化合物，其特征在于，空间群为C2。


根据权利要求7-12任一所述的晶型B，其特征在于，在X射线粉末衍射图中，主要包含以下特征峰，





根据权利要求16所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为
α＝90°、β＝91.57(2)°、γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为



根据权利要求16或17所述的晶型B，其特征在于，在DSC图中，在109±2℃处具有吸热峰。


根据权利要求16-18任一所述的晶型B，其特征在于，在TGA图中，重量损失为4-4.2％。


一种制备权利要求16-19任一所述晶型B的方法，包括将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入水中升温至90℃，搅拌、过滤出固化固体后，将其加入含有表面活性剂的有机溶液中进行结晶的步骤。


根据权利要求20所述晶型B的制备方法，其特征在于，无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与水的用量比为6mg/ml。


根据权利要求21所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述有机溶液为甲醇的水溶液，其中甲醇与水的体积比为(8-5)：1；所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠与甲醇水溶液中水的体积比为1:1000。


根据权利要求22所述的晶型B的制备方法，其特征在于，过滤出固化固体后粉碎，再加入到甲醇、水、十二烷基苯磺酸钠形成的溶液中，搅拌、过滤、洗涤、真空干燥得到晶体。


一种制备权利要求16-19任一所述晶型B的制备方法，其特征在于，将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入第二有机溶剂的水溶液中，再加入权利要求20-23任一所述制备方法制备得到的晶体，50℃下震荡12h，然后过滤，洗涤，真空干燥，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈。


根据权利要求24所述的制备晶型B的方法，其特征在于，第二有机溶剂和水的比为6mg/ml。


根据权利要求24或25所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：弋东旭，任国宾，马健，温书豪，张佩宇，刘阳，师雪坤，黄嘉骏，张艳琦，阮世刚，杨明俊，孙广旭，
申请(专利权)人：深圳仁泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44