炔基化合物，其制备及其治疗用途制造技术

本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R

Alkynyl compounds, their preparation and therapeutic use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炔基化合物，其制备及其治疗用途本专利技术涉及炔基化合物和其治疗用途，例如在疟疾的治疗中的用途。介绍疟疾仍然是发展中国家的主要健康挑战。根据WHO(世界卫生组织)2016年的世界疟疾报告，尽管该领域中取得了进展，但据估计，2015年疟疾影响了2.12亿人，并使429000名患者死亡。大约有70％的死亡发生在居住在撒哈拉以南非洲的5岁以下的儿童中。疟疾是由原生动物疟原虫属的寄生虫引起的，该原生动物通过被感染的雌性按蚊的叮咬传播给人类。疟原虫感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑型疟，以及死亡(若不治疗)。恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫是导致疟疾传播的疟原虫的四个主要种类。恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲的主要种类，是最致命。自二十世纪中叶以来，已开发出广泛的药物，并显示出用于治疗单纯性恶性疟疾的临床功效。为延缓耐药性的发展，WHO自2006年起建议基于短半衰期的青蒿素或其衍生物(二氢青蒿素、青蒿醚、青蒿琥酯)与持久的伴侣药物(partner-drug)(包括但不限于苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹(amiodiaquine)、磺胺多辛、乙嘧啶或哌喹)的联合来治疗。这些联合疗法联合迅速起效并具有针对导致疟疾症状的寄生虫的红细胞生命周期的能力。不幸的是，尽管这些基于青蒿素的联合疗法(ACTs)有效，但在大湄公河次区域的五个国家中仍观察到耐药性的出现，导致与Kelch13螺旋多态性相关的寄生虫清除延迟。在柬埔寨，已检测到四种不同ACT的治疗后失败率高。因此，发现具有新作用机理的有效且负担得起的抗疟药是解决疟疾耐药性的当务之急。此外，目前的ACT每天口服一次或两次，持续三天，但是由于患者依从性低，ACT的低效果被观察到并且被认为是产生耐药性的主要危险因素。用于单纯性疟疾的单剂量治疗将有可能解决当前治疗方法的多个操作调挑战。在单剂量联合中具有药代动力学特性的化合物的辅助使用，在对抗疟疾方面将具有重要价值。相应地，本公开提供了新颖有效的抗疟药，其可被证明在单剂量至多剂量治疗中有效抗疟疾。
技术实现思路
本公开涉及新颖化合物，其可用于治疗和/或预防由恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)和/或间日疟原虫(Plasmodiumvivax)引起的单纯性疟疾。因此，本公开涉及这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如下文详述中所定义：本公开还涉及药物组合物，其包含至少一种根据本公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的药物组合物可包含本文所述的任何形式的一种或多种本专利技术的化合物。本专利技术的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的附加成分，例如明矾、稳定剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂等。本公开还涉及用于制备根据本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法在下文中详细解释。本公开还涉及用作药物的根据本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如用于在疟疾的预防和/或治疗中的用途。本公开还涉及根据本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于受恶性疟原虫和/或间日疟原虫感染的血细胞感染的治疗和/或预防。根据一个特定的实施方案，所述感染是疟疾。因此，本公开还涉及预防和/或治疗有需要的患者中疟疾的方法，其包括至少向有需要的患者施用根据本专利技术的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。通过下面的详细描述，本公开的其他特征和优点将会显而易见。在本专利技术的上下文中，应用了下述定义：术语“疟疾”包括与疟原虫所致感染有关的疾病和病况。如本文所用，术语“治疗”和“治疗的”等通常是指获得所需的药理学和生理学作用。就预防或部分预防疟疾或其病况而言，该效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈由该疾病引起的疾病、病况、症状或不利影响而言，该效果可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”涵盖哺乳动物，尤其是人类中疟疾的任何治疗，并且包括：(a)防止疟疾在对象中发生，该对象可能易受疟疾感染但尚未被诊断为患有疟疾；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即造成疾病和/或其症状或病情的消退。术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。术语“预防有效量”是指在感染之前施用的即在疟原虫暴露期间之前，之中和/或之后不久施用能有效抑制、降低由疟原虫引起的疾病的可能性，或预防疟疾感染或预防由疟原虫引起的疾病的延迟发作的本专利技术化合物的浓度。术语“预防”包括因果预防，即包括预防寄生虫的红细胞前发育的抗疟疾活性，抑制性预防，即包括抑制血液阶段感染的产生的抗疟疾活性，和终端预防，即包括抑制肝内阶段感染的产生的抗疟疾活性。该术语包括：在疟原虫暴露期之前、期间和/或之后施用抗疟化合物的一线预防(即预防初始感染)，和在接近疟原虫暴露期结束和/或之后不久但在临床症状发生之前施用抗疟化合物的终端预防(即预防疟疾的临床症状复发或延迟发作)。通常，针对恶性疟原虫感染，采用抑制性预防，而针对间日疟原虫，采用终端预防。同样地，术语“治疗有效量”是指有效治疗疟疾感染(例如，当感染发生后施用时，导致显微镜检查下血液中寄生虫数量减少)的化合物的浓度。如本文所用，术语“对象”是指哺乳动物。例如，本公开所考虑的哺乳动物包括人等。专利技术详述本专利技术的化合物本专利技术涉及新颖的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是这样的：其中：-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，-R2表示氯原子；任选地被至少一个氟原子所取代的含1、2或3个碳原子的直链烷基，如甲基；或者诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，和-R表示氢原子或式(Ia)基团其中，R3表示氢原子；羟基；或诸如甲基等含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，以及R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。在本专利技术的上下文中，应用了下述定义：《其药学上可接受的盐》是指由与酸(在本公开中也称为AH)形成的酸加成盐形成的盐，所述酸可以是无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)；或者有机酸，例如，乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、扁桃酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。用于本公开的药学上可接受的盐可以选自与诸如盐酸、富马酸、琥珀酸和丙二酸等酸形成的盐。“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。可以选择氟或氯原子作为卤素原子。-“烷基”是指具有1-3个碳原子的碳基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。-表述“R3在所述式(Ia)基团的5位或6位”(也就是，在吡啶-2-基环的5位或6位)表示R3根据如下所示的两种选择连接至吡啶-2-基环：根据一个实施方案，特征性的化合物是其中R1表示氟原子或三氟甲基的那些式(I)化合物，。根据另一个实施方案，特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170704 EP 17305866.01.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
-R1表示氟原子或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，
-R2表示氯原子；任选地被至少一个氟原子所取代的含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，如甲基；或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基，和
-R表示氢原子或式(Ia)基团



其中，R3表示氢原子；羟基；或诸如甲基等含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，
和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。


2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1表示氟原子或三氟甲基。


3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于，R2表示氯原子、甲基或诸如三氟甲基等含1、2或3个碳原子的全卤代直链烷基。


4.如前述权利要求1至3任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团。


5.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团，和R3在所述式(Ia)基团的5位或6位。


6.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示氢原子、羟基、或甲基。


7.如权利要求5所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的5位的羟基。


8.如权利要求5所述的式(I)化合物，其特征在于，R表示如权利要求1中定义的式(Ia)基团和R3表示在所述式(Ia)基团的6位的含1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基。


9.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1和R2中的至少一个表示全氟甲基。


10.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R1和R2均表示全氟甲基。


11.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，选自下述列表：
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，
·N-甲脒基-3-((3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-5-三氟甲基)苯甲酰胺，和
它们药学上可接受的盐。


12.如前述权利要求任一项所述的式(I)化合物，选自下述列表：
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐，
·5-((3-(甲脒基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-N-(吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺丙二酸盐，
·5-((3-((二氨基亚甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·帕斯卡，A·佩莱，G·库特曼切，S·坎贝尔，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR