本发明专利技术提供了用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的包含干细胞来源外排体作为有效成分的组合物。由于作用于引起瘙痒的多种细胞因子靶标(例如IL‑4、IL‑31和TSLP)，本发明专利技术组合物可应用于多种原因导致的广谱的瘙痒，并且可有效地抑制和减轻瘙痒。另外，当直接施加至人皮肤时，本发明专利技术的组合物可显著地改善瘙痒相关的临床指标和红斑。因此，本发明专利技术的组合物可用作用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的药物组合物、皮肤外用剂和化妆品组合物。
Compositions containing stem cell derived effluents as active ingredients for pruritus prevention or relief
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含干细胞来源外排体作为有效成分的组合物用于预防或减轻瘙痒的用途
本专利技术涉及包含干细胞来源外排体作为活性成分的组合物用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒(pruritus)的用途。此外，本专利技术涉及用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的包含干细胞来源外排体的药物组合物、皮肤外用制剂和化妆品组合物。另外，本专利技术涉及能够获得大量干细胞来源外排体的临床上和商业上相关的技术，所述外排体在临床上可用于预防、抑制、减轻、改善和治疗瘙痒并且具有高纯度和均一的颗粒尺寸分布，其中所述技术可以以低成本大量提供包含所获得的具有优异功能活性的干细胞来源外排体作为活性成分的组合物。
技术介绍
发痒或瘙痒是症状，其特征在于发痒本身被认为是疾病。瘙痒是出现在多种病症和障碍中的令人不愉快的症状。特别地，其是可常见于皮肤疾病和全身性疾病的症状。瘙痒是在伴有疼痛的大多数皮肤疾病中经常发生的感觉，并且在临床上被定义为引发抓挠或摩擦皮肤之欲望的不愉快感觉。由于瘙痒而抓挠皮肤引起伤口并导致细菌感染和炎症。由于这样的细菌感染和炎症，免疫细胞(例如T细胞和巨噬细胞)被激活并分泌多种细胞因子，因而使瘙痒进一步恶化。患有瘙痒的患者有意识或无意识地抓挠受影响区域。当受影响区域被严重抓挠或摩擦时，抓痕可能仍然严重，或者可出现多种副作用，例如红斑、裂纹、溃疡、荨麻疹或色素沉着。瘙痒的已知原因包括皮肤病学原因、全身性原因、神经性原因和精神性原因。另外，瘙痒可由多种刺激(包括物理、机械、化学或生物学因素)引起或恶化。例如，瘙痒可由以下引起：环境触发，包括气候、颗粒物、洗涤剂、真菌或细菌性皮肤感染、昆虫叮咬和身体侵入物；疾病，包括糖尿病、尿毒症、胆道闭锁、恶性肿瘤、肝病、肾衰竭、肾透析、痛风、甲状腺病、血液病、铁缺乏、妄想性寄生虫病、真性红细胞增多症(polycythemiarubravera)、胆汁淤积和霍奇金病(Hodgkin′sdisease)；妊娠、药物或精神性因素。认为出现发痒感觉是因为发痒刺激物作用于表皮-真皮界面处存在的多刺激响应神经末梢(发痒受体)，并且产生的冲动按顺序到达脊髓丘脑、丘脑和大脑皮层(MiyachiYoshiki，ApproachtotheTreatmentofSkinPruritus，p.22，1996，SendanIgakusha)。瘙痒按原因分类为：1)阵发性发生的阵发性瘙痒；2)皮肤瘙痒，包括冬季瘙痒、谷道痒(肛门瘙痒)、阴痒(外阴发痒)、股痒(股癣)、水源性瘙痒和头皮瘙痒；3)与内科疾病相关的瘙痒，包括胆汁淤积性瘙痒、慢性肾衰竭、恶性肿瘤、缺铁性贫血、真性红细胞增多症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、糖尿病和获得性免疫缺陷综合征；4)与精神性皮肤病症相关的瘙痒，包括慢性单纯性苔癣、痒疹、拔毛症、神经性抓痕、影响皮肤的行为障碍和妄想性寄生虫病；以及5)与流感等相关的鼻瘙痒和喉咙痒、与眼病(例如结膜炎)相关的眼部瘙痒、与牙病相关的口腔瘙痒等。根据迄今为止报道的研究结果，已知瘙痒介质在多种皮肤疾病中引起瘙痒。特别地，已知从免疫细胞(T细胞、巨噬细胞等)分泌的多种细胞因子(IL-4、IL-13、IL-31等)和组胺引起瘙痒。另外，近年来，已知TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin))与皮炎的严重程度相关并引起发痒症状(WilsonSRetal.，Theepithelialcell-derivedatopicdermatitiscytokineTSLPactivatesneuronstoinduceitch.Cell.2013；155(2)：285-95)。根据国家医疗信息卫生信息门户(http：//health.mw.go.kr)，已知诱导瘙痒的介质包括组胺、血清素、前列腺素E、速激肽、细胞因子、蛋白酶、阿片样肽、血小板活化因子等。在诱导瘙痒的物质中，细胞因子是由所有类型的真核细胞产生的低分子量蛋白质，其与细胞表面受体相互作用，并且包括白介素、趋化因子、干扰素等。其中，IL-4、IL-13、IL-31、TSLP等已知为诱导瘙痒的代表性细胞因子。作为迄今为止已报道的针对瘙痒的治疗，有多种治疗，包括抗组胺剂、类固醇、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、益生菌、免疫抑制剂、光疗等。然而，这些治疗存在的问题在于它们具有暂时或有限的治疗作用，并且显示出取决于瘙痒种类的特异性。另外，肾上腺皮质激素和皮质类固醇存在的问题在于由于其副作用它们应仅在急性或严重的情况下短时间内使用。鉴于这些问题，已积极进行了使用天然物质来抑制或减轻瘙痒的研究。在基于这些天然物质的用于抑制或减轻瘙痒的组合物的情况下，天然提取物中活性成分的含量低，并因此需要使用大量的天然提取物来获得抑制或减轻瘙痒的作用。在大多数情况下，在营销中已强调了这些组合物是基于天然物质的事实，但是需要对天然物质在抑制或减轻瘙痒中的实际作用进行更多的科学研究。同时，已提出了用于使用干细胞改善或治疗皮肤状况或疾病的方法。胚胎干细胞或胎儿组织来源干细胞具有优异的分化能力和优异的再生和治疗能力，并且引起较少的排斥，但是由于伦理问题和潜在的肿瘤形成风险，这些干细胞在临床上不适用。作为对其的替代，已提出了用于使用成体干细胞改善或治疗皮肤状况或疾病的方法。然而，使用同种异体成体干细胞(不是患者的自体成体干细胞)可造成引起移植物抗宿主病的风险。当自体成体干细胞用于治疗时，产生了问题：必需进行培养从患者分离的成体干细胞的过程，这是复杂且昂贵的。近年来，鉴于干细胞的上述问题，已作出尝试使用通过培养成体干细胞而获得的条件培养基来改善或治疗皮肤状况或疾病。然而，成体干细胞的条件培养基不仅包含由成体干细胞分泌的多种蛋白质、细胞因子和生长因子，还包含例如在细胞生长期间分泌的废物、为防止污染而添加的抗生素、动物来源的血清等组分。因此，当将条件培养基用于皮肤上时，皮肤极有可能暴露于多种风险。最近，有报道称细胞分泌组(secretome)包含调节细胞行为的多种生物活性分子。特别地，细胞分泌组包含具有细胞间信号传导功能的“外排体(exosome)”，并因此已积极地对其组分和功能进行了研究。细胞向其细胞外环境脱落多种膜囊泡，并且这些释放的囊泡通常称为细胞外囊泡(extracellularvesicle，EV)。细胞外囊泡也被称为细胞膜来源囊泡、核外颗粒体、脱落囊泡、微粒、外排体等，并且在一些情况下也与外排体区别使用。外排体是尺寸为数十至数百纳米的囊泡，其由具有与细胞膜相同结构的磷脂双层膜组成。该外排体包含被称为外排体载物(cargo)的蛋白质、核酸(mRNA、miRNA等)等。已知外排体的载物包括范围广泛的信号传导因子，并且这些信号传导因子对细胞类型具有特异性并且根据分泌细胞的环境而受到不同地调节。已知外排体是由细胞分泌的细胞间信号传导介质，并且通过其传输的多种细胞信号调节细胞行为，包括靶细胞的活化、生长、迁移、分化、去分化、凋亡和坏死。根据外排体来源的细胞的性质和状态，外排体包含特定的遗传物质和生物活性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的药物组合物，所述药物组合物包含干细胞来源外排体作为活性成分。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170630 KR 10-2017-0083508;20180602 KR 10-2018-001.用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的药物组合物，所述药物组合物包含干细胞来源外排体作为活性成分。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述外排体通过进行以下步骤获得：(a)向干细胞的条件培养基添加海藻糖；(b)过滤已向其添加了海藻糖的所述条件培养基；(c)通过切向流过滤(TFF)从经过滤条件培养基分离外排体；以及(d)将海藻糖添加至用于渗滤的缓冲液，并使用已向其添加了海藻糖的所述缓冲液通过TFF对所分离的外排体进行渗滤。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述渗滤是连续或不连续进行的。
4.权利要求2所述的药物组合物，其中所述渗滤是使用具有所分离外排体之至少4倍体积的缓冲液进行的。
5.权利要求2所述的药物组合物，其中使用0.05μm过滤器或者具有100,000Da、300,000Da、500,000Da或750,000Da的截留分子量(MWCO)的TFF过滤器进行所述TFF。
6.权利要求2所述的药物组合物，其中步骤(c)还包括通过TFF将所分离的外排体浓缩至1/100至1/25的体积。
7.权利要求2所述的药物组合物，其中在所述TFF之前对所述经过滤条件培养基进行声处理。
8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述外排体降低皮肤组织或皮肤细胞中IL-4、IL-31和TSLP的表达水平。
9.用于预防、抑制、减轻、改善或治疗瘙痒的皮肤外用制剂，所述皮肤外用制剂包含干细胞来源外排体作为活性成分。
10.权利要求9所述的皮肤外用制剂，其中所述外排体包含在以下的至少一种中或与以下的至少一种混合：水凝胶、透明质酸、透明质酸的盐和透明质酸凝胶。
11.权利要求10所述的皮肤外用制剂，其中所述水凝胶通过将胶凝聚合物分散在多元醇中获得。
12.权利要求11所述的皮肤外用制剂，其中所述胶凝聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：李龙源，赵柄成，
申请(专利权)人：韩国外泌体生技有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。