用于预防及治疗糖尿病性肾病的包含腺苷衍生物的药学组合物制造技术

本发明专利技术提供一种用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物。根据本发明专利技术，用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物包含腺苷衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

Pharmaceutical compositions containing adenosine derivatives for the prevention and treatment of diabetic nephropathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防及治疗糖尿病性肾病的包含腺苷衍生物的药学组合物
本专利技术涉及一种有效地使用于预防或治疗糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)的包含腺苷衍生物的药学组合物。
技术介绍
慢性肾脏疾病(chronickidneydisease，CKD)在世界范围内被认为是一种严重的疾病。在最近的几十年中，疾病的发病和死亡的主要原因正在转向营养过剩/缺乏和进行性的慢性炎症性疾病。慢性肾脏疾病发病率的增加正是这一转变的一种体现(非专利文献001.斯基耶帕蒂A，&雷姆兹G(SchieppatiA，&RemuzziG))。将经历需要如透析或移植等肾脏替代疗法的慢性肾脏疾病的患者的状态称为终末期肾脏病(endstagerenaldisease，ESRD)。作为慢性肾脏疾病的一种的糖尿病性肾病(diabeticnephropathy，DN)是由糖尿病而诱发的并发症，其具体指：肾脏的肾小球因高血糖而受到损伤，导致肾小球滤过率降低，并出现蛋白尿等肾脏功能下降的疾病。这种糖尿病性肾病在需要透析的终末期肾脏疾病患者的病因中占有最大比例，从而其严重性逐渐显现。尽管还没有批准的用于治疗糖尿病性肾病的药物，但是以缓解症状为目的单独使用血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其联合给药的疗法广泛被应用(非专利文献002，布兰诺BM，库珀ME等；非专利文件003，路易斯EJ，LG等；非专利文件004，纳考N，吉村A等；非专利文件005，麦金农M，苏拉S等)。但是，这些治疗剂仅能在一部分慢性肾脏疾病患者中有延迟终末期肾病的发作或抑制肾小球滤过率(GFR)的减少的效果，但对大多数慢性肾脏疾病患者来说，其效果微乎其微(6.比拉约尔E和哈里斯DCH)。因此，作为新的治疗剂而提出了如下述化学式A的腺苷衍生物，其能够克服肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)抑制剂的局限。[化学式A]据报道，在输尿管梗阻动物肾脏中，上述腺苷衍生物具有有效抑制上皮-间质转化(EMT)和细胞外基质(ECM)的蓄积，并抑制由TGF-β1引起的胶原ImRNA表达的效果，从而具有预防或治疗慢性肾脏疾病和肾纤维化的效果。但是，上述腺苷衍生物中存在几种局限性，首先，上述腺苷衍生物的功效数据是通过单侧输尿管梗阻(UUO)模型来获得的结果，虽然单侧输尿管梗阻模型在肾纤维化的机制或抗纤维化的药物筛选方面是良好实验模型，但是不适合作为治疗糖尿病引起的肾脏疾病的实验模型，因此，存在上述腺苷衍生物对糖尿病性肾脏疾病是否具有显著功效的不确定性的问题。由此，本专利技术人首次研发了将腺苷A3受体(A3AR)拮抗剂作为糖尿病性肾病的预防和治疗剂，并且通过合成出具有抑制糖尿病性肾病(如肾小球损伤，蛋白尿等)的作用以及药动学(PK)特性(如体内吸收率，生物利用度等)优异的新型腺苷衍生物化合物而完成了本专利技术。
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种能够预防或治疗糖尿病性肾病的包含腺苷衍生物的药学组合物，其中上述腺苷衍生物起到腺苷A3受体拮抗剂的作用。本专利技术所要解决的问题不仅限于上述技术问题，并且本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解未提及的其他技术问题。用于解决问题的方案为了解决上述问题，根据本专利技术的一实施例的用于预防或治疗糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)的药学组合物包含由化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。[化学式1](上述式中，A是O或者S；R是未取代、或独立或选择性地被一个或两个以上的C6-C10芳基取代的直链C1-C5的烷基或支链C1-C5的烷基；未取代、或独立或选择性地被卤素及一个或两个以上的直链或支链C1-C4烷氧基取代、或羟羰基取代的苄基；Y是H或者卤素元素。)上述糖尿病性肾病可以是由1型糖尿病和2型糖尿病中的至少一种引起的。由上述化学式1来表示的化合物可以是由下述化学式B来表示的化合物。[化学式B]为了解决上述问题，根据本专利技术的用于预防或治疗糖尿病性肾病的口服剂包含由下述化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1](上述式中，A是O或者S；R是未取代、或独立或选择性地被一个或两个以上的C6-C10芳基取代的直链C1-C5的烷基或支链C1-C5的烷基；未取代、或独立或选择性地被卤素及一个或两个以上的直链或支链C1-C4烷氧基取代、或羟羰基取代的苄基；Y是H或者卤素元素。)上述糖尿病性肾病可以是由1型糖尿病和2型糖尿病中的至少一种引起的。上述口服剂还可以包含从由甲基纤维素(Methylcellulose，MC)、二甲基亚砜(Dimethysulfoxide，DMSO)、聚乙二醇(Polythyleneglycol，PEG)及蒸馏水组成的组中选择的至少一种赋形剂。作为赋形剂上述口服剂可以包含0.5wt％甲基纤维素。上述由化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐可以以粉末状态填充于胶囊内。上述由化学式1来表示的化合物可以是由下述化学式B来表示的化合物。其他实施例的具体详情包含于详细说明及附图中。专利技术效果本专利技术的腺苷衍生物可以作为预防或治疗诱发肾小球损伤或蛋白尿的糖尿病性肾病的腺苷A3受体拮抗剂而起到作用，因此非常适用于预防和治疗糖尿病性肾病。另外，当口服给药时，药物的吸收优异，几乎没有体内毒性，因此具有生物相容性(biocompatible)，并且剂型化为口服剂时，其储存稳定性优异，因此可作为用于预防及治疗糖尿病性肾病的适于口服给药的药学组合物来使用。根据本专利技术的实施例的效果不仅限于以上示例的内容，本说明书中包含有更多种效果。附图说明图1是观察实验例1中实验动物的肾小球及肾小球系膜的组织学变化的图。图2是示出在实验例1中对实验动物的肾小球体积和肾小球系膜截面积变化进行测量的结果的图。图3是示出在实验例1中对实验动物的糖尿病性肾脏损伤的指标进行测量的结果的图。图4是示出在实验例2中对实验动物的蛋白尿及肾小管损伤程度进行测量的结果的图。图5是观察实验例2中实验动物的肾小球的损伤程度的图。图6是在实验例2中测量实验动物的肾小球体积及肾小球系膜的面积的图。图7是示出在实验例2中观察实验动物的肾脏的纤维化程度的图及对肾脏的纤维化面积进行测量的结果的图。图8是示出在实验例2中针对实验动物的肾脏纤维化的指标(胶原蛋白IV、PAI-1及TGF-β)进行mRNA表达量测量的结果的图。图9是在实验例2中通过免疫染色来观察实验动物的肾脏中的炎症反应程度的图。图10是示出在实验例2中针对实验动物的炎症反应指标(MCP-1，TNF-α，NLRP3andF4/80)进行mRNA表达量的测量的结果的图。图1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物，其特征在于，/n包含由下述化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170707 KR 10-2017-00867031.一种用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物，其特征在于，
包含由下述化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化学式1]



所述式中，
A是O或者S；
R是未取代、或独立或选择性地被一个或两个以上的C6-C10芳基取代的直链C1-C5的烷基或支链C1-C5的烷基；未取代、或独立或选择性地被卤素及一个或两个以上的直链或支链C1-C4烷氧基取代、或羟羰基取代的苄基；
Y是H或者卤素元素。


2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物，其特征在于，
所述糖尿病性肾病是由1型糖尿病及2型糖尿病中的至少一种引起的。


3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗糖尿病性肾病的药学组合物，其特征在于，
由所述化学式1来表示的化合物是由下述化学式B来表示的化合物，
[化学式B]





4.一种用于预防或治疗糖尿病性肾病的口服剂，其特征在于，
包含由下述化学式1来表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]

【专利技术属性】
技术研发人员：金惠玉，朴钟宇，刘美罗，朴宝美，
申请(专利权)人：未来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR