一种艾氟康唑中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，属于生物医药产业领域。该方法以苄基为羟基保护基，生成一种新的化合物Ⅱ，化合物Ⅱ再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应得到艾氟康唑中间体Ⅵ。本发明专利技术提供的制备方法以苄基为羟基保护基，改善了原方法中四氢吡喃保护基在酸性条件下易开环的问题，同时具有产品纯度好，收率高的优点。

A synthesis method of the intermediate of efconazole

【技术实现步骤摘要】
一种艾氟康唑中间体的合成方法
本专利技术属于生物医药产业领域，涉及一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法。
技术介绍
艾氟康唑(Efinaconaozle)，商品名：Jublia，是首个外用三唑类抗真菌药物，由加拿大DOW制药公司研发，2014年6月6日获得美国FDA批准上市，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)。该药为质量分数10%的溶液，局部涂用，对于口服抗真菌药物不耐受的患者，该药作为一种新的局部抗真菌药物，可提供一种替代治疗方案，特别是需要多种药物治疗的患者（例如老年人或患有糖尿病和或患有自身免疫性疾病的患者）。艾氟康唑分子式：C18H22F2N4O；分子量为：348.4；CAS：164650-44-6；中文化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；英文化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-fluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol；化学结构式如下所示：。其中化合物Ⅵ除是艾氟康唑关键中间体外，还是拉夫康唑、氟康唑等已知三氮唑类抗真菌药物的关键中间体，因此提高化合物Ⅵ的收率与纯度具有重要的医药价值。文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2007,17,3486–3490，涉及一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，具体合成路线如下所示：。此路线中以D-乳酸甲酯为原料，第二步反应中使用四氢吡喃基为羟基保护基，收率为85%，但是二氢吡喃易发生聚合现象，产生的杂质不易监测且不易除去，同时反应需要低温来减少二氢吡喃聚合现象的发生；在后续反应中，因存在四氢吡喃基，后续化合物的反应与后处理过程需控制pH值，以防止因酸性条件，四氢吡喃基的掉落。因此，需要选择一个更稳定的羟基保护基。苄基是一个较好的羟基保护基，接保护反应条件温和，生成的化合物稳定。因此，改进羟基保护反应至关重要，不仅能提高艾氟康唑中间体Ⅵ的产率，同时也提高了产品纯度。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，以苄基为羟基保护基，提供一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法。本专利技术以(R)-2-羟基-1-吗啉代丙烷-1-酮为原料，首先使用氯化苄对羟基进行保护，再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应，得到艾氟康唑中间体Ⅵ。具体合成路线如下：。（1）羟基保护反应：向三口瓶中分别加入溶剂、碱、化合物Ⅰ，搅拌下滴加氯化苄，滴加完毕后，室温下反应6h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ。（2）格氏反应：N2保护下，使用镁、2,4-二氟溴苯制备格氏试剂。低温下，将格氏试剂滴加化合物Ⅱ中，反应过夜，TLC中控反应完毕。向反应液中加入水，使用稀盐酸调节pH值至酸性，真空浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅲ。（3）环氧化反应：向单口瓶中分别加入二甲基亚砜、三甲基碘化亚砜、叔丁醇钾，室温下搅拌1h。将化合物Ⅲ滴加反应液中，滴加完毕后，反应4h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ。（4）环氧开环反应：向单口瓶中分别加入溶剂、1,2,4-三氮唑、碱，室温下搅拌1h，将反应液加入化合物Ⅳ中，回流4h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ。向化合物Ⅴ加入异丙醇、甲磺酸，得到白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐。（5）脱保护反应：向三口瓶中分别加入钯碳、溶剂、化合物Ⅴ，H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ。羟基保护反应中所述的羟基保护试剂为氯化苄；所述的溶剂为二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选为叔丁醇；所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选为叔丁醇钾；氯化苄与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1-1.2。格氏反应中所述的格氏试剂为（2,4-二氟苯基）溴化镁；所述的溶剂为四氢呋喃；化合物Ⅱ与格氏试剂的摩尔比为1:1.1-1.2。环氧化反应中所述的碱为叔丁醇钾；所述的溶剂为二甲基亚砜；化合物Ⅲ与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:1-1.2。环氧开环反应中所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠中的一种，优选为叔丁醇钾；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；化合物Ⅳ与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1-1.2。脱保护反应中所述的催化剂为10%钯碳；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的一种或多种，优选为甲醇；H2压力为常压；反应温度为25-30℃。本专利技术的有益效果：本专利技术公开了一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，该方法以苄基保护化合物Ⅰ的羟基，再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应5步反应，得到艾氟康唑中间体Ⅵ。与现有技术相比，本专利技术避免了原方法中因使用二氢吡喃为羟基保护试剂而出现的二氢吡喃容易自身聚合、聚合杂质不易监测、不易除去的问题。因苄基保护基的酸碱耐受性更好，使用苄基保护羟基扩大了后续反应酸碱使用范围。以苄基为羟基保护基，减少了杂质的产生，反应条件温和，羟基保护反应收率由85%提高至91.5%。反应总收率由24.6%提高至41.5％，中间体Ⅵ纯度达99.0%。具体实施方式实施例1：化合物Ⅱ的制备：向500mL三口瓶中加入四氢呋喃（80mL），搅拌下分别加入氢化钠（3.12g，0.13mol）、化合物Ⅰ（20.67g，0.13mol），滴加氯化苄（15.12g，0.12mol），滴加完毕后，室温下反应6h，TLC中控，反应完毕。将反应液用125mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ29.55g，纯度96.17%，收率91.5%。化合物Ⅲ的制备：向500mL三口瓶中加入镁屑（2.92g，0.12mol）、碘粒，使用四氢呋喃（100mL）稀释2,4-二氟溴苯（23.35g，0.12mol）。N2保护下，滴加少量2,4-二氟溴苯，反应引发。低温下，滴加2,4-二氟溴苯，滴加完毕后，保温反应2h。低温下，将格氏试剂滴加入化合物Ⅱ（27.39g，0.11mol）中，滴加完毕后，反应过夜，TLC中控反应完毕。将水（100mL）加入反应液中，搅拌下加入盐酸（2mol/L）溶液，调节pH值至酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，步骤如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，步骤如下：



a.羟基保护反应：化合物Ⅰ在溶剂中，碱的作用下，与羟基保护试剂发生取代反应生成化合物Ⅱ；
b.格氏反应：N2保护下，化合物Ⅱ在溶剂中，与（2,4-二氟苯基）溴化镁发生格氏反应生成化合物Ⅲ；
c.环氧化反应：化合物Ⅲ在溶剂中，碱的作用下，和三甲基碘化亚砜发生环氧化反应生成化合物Ⅳ；
d.环氧开环反应：化合物Ⅳ在溶剂中，碱的作用下，与1,2,4-三氮唑发生环氧开环反应生成化合物Ⅴ；
e.脱保护反应：化合物Ⅴ在溶剂中，催化剂的作用下，与H2发生脱保护反应生成化合物Ⅵ。


2.根据权利要求1中所述的一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，其特征在于，羟基保护反应中所述的羟基保护试剂为氯化苄；所述的溶剂为二...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱臣析，郑庚修，高令峰，张启龙，汪崇文，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37