本发明专利技术公开了一种1‑羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，该方法为：1‑氨基环丙基甲酸酯为原料，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成1‑羟基环丙基甲酸酯；1‑羟基环丙基甲酸酯脱去酯保护基团，得到1‑羟基环丙烷羧酸。本发明专利技术采用市售易得的1‑氨基环丙基甲酸甲酯为原料，经历2步反应即可得到1‑羟基环丙烷羧酸，通过优化反应工艺条件，使得总收率达60％‑70％。本发明专利技术反应条件温和可控，并且后处理简单，通过简单的萃取浓缩即可得到高纯度的目标产物；可操作性强，适合工业化放大生产。
A synthesis method of 1-hydroxycyclopropane carboxylic acid and carboxylic acid ester
【技术实现步骤摘要】
一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法
本专利技术涉及医药中间体的制备
，具体涉及一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法。
技术介绍
由于许多含环丙烷亚结构单元的化合物都具有很好的生物活性，因此环丙烷在药物设计中有着非常广泛的应用，如许多杂环类药物、多肽生物药物、农业广泛应用的杀虫剂的分子中都具有环丙烷结构单元。最近几年的基酶抑制剂研发过程中，羟基环丙烷结构应用尤其频繁。然而目前1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的放大生产仍是一个难题。现有合成方法是：该路线第一步采用了金属钠做碱，第二部液溴为氧化剂，第三步，氢氧化钠为碱，四元环开环再重排为三元环，金属钠和液溴均为管制类化学原料，化学性质非常活泼且反应剧烈，三步反应的总收率在10％-20％，后处理产生较大的废溶剂废水污染，在放大生产中难以控制。因此，寻找新的，高效且可以放大生产的合成路线非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，旨在解决现有技术中1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的合成方法反应条件苛刻、收率低、污染大的技术问题本专利技术为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：合成步骤包括：(1)化合物1溶于硫酸的水溶液中，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成化合物2；(2)化合物2脱去保护基团R，得到化合物3；所述R为C1-C4的烷基。优选地，所述R为甲基。优选地，所述步骤(1)的方法为：(1-1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；(1-2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后得到化合物2。该步骤中将硫酸水溶液A的反应液滴加至硫酸水溶液B中，是为了缩短原料和产品在反应体系中的时间，让原料加料进去后迅速反应，因为反应时间过长会导致环丙烷开环。优选地，步骤(1-1)中亚硝酸钠溶液与硫酸水溶液A的体积比为1：3-5。优选地，所述硫酸水溶液A和硫酸水溶液B中硫酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/L。优选地，所述步骤(1)反应完成的后处理过程为：乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。优选地，所述R为甲基时，脱除甲基的方法为：化合物2溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为2-3：1；分批加入碱，碱与化合物2的摩尔比为8-12：1；20-40℃反应，得到化合物3。优选地，所述分批加入的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。这里加入的碱需要注意不能碱性太强，以避免环丙烷开环。优选地，所述步骤(2)反应完成的后处理过程为：反应完全后冷却至室温，用盐酸水溶液调节反应的pH值到5-6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3。本专利技术还提供一种1-羟基环丙烷羧酸酯的合成方法，该方法为：所述R为C1-C4的烷基；反应步骤为：(1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；(2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1，本专利技术采用市售易得的1-氨基环丙基甲酸甲酯为原料，经历2步反应即可得到1-羟基环丙烷羧酸，通过优化反应工艺条件，使得总收率达60％-70％。2，本专利技术反应条件温和可控，并且后处理简单，通过简单的萃取浓缩即可得到高纯度的目标产物；可操作性强，适合工业化放大生产。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案。本专利技术中所用的原料和试剂均市售可得。实施例1(1)化合物2的合成将化合物1(3.41g，29.6mmol，1.0eq)溶于40ml的硫酸水溶液A(将98％浓硫酸1.62mL加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中，冰浴降温至0-5℃，向该反应液中加入10ml的亚硝酸钠(2.25g，32.6mmol，1.1eq)水溶液，室温搅拌1小时。然后将上述反应液滴加到回流的100ml硫酸水溶液B(将98％浓硫酸1.62mL加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中。滴加完成后，停止加热，冷却至室温，TLC检测反应完成后，乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2(2.57g，22.1mmol)，无色油状液体，收率74.8％。化合物2的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.951-0.959(t,2h),1.112-1.121(t,2h),3.624(s，3H)，6.177(s，1H)。在化合物2的合成过程中，采用的硫酸水溶液不能用盐酸或硝酸溶液代替，否则会容易导致环丙烷开环。将硫酸水溶液A的反应液滴加至硫酸水溶液B中，是为了缩短原料和产品在反应体系中的时间，让原料加料进去后迅速反应，因为反应时间过长会导致环丙烷开环。(2)化合物3的合成将化合物2(113.7mg,0.98mmol，1.0eq)溶于7ml的四氢呋喃和水(5：2)的混合溶液中，然后分批加入氢氧化锂(240mg,10.02mmol，10eq)。油浴加热该反应液到30℃，反应12小时，反应完全后，冷却至室温，用盐酸(2N)水溶液调节反应的PH值到5-6，乙酸乙酯(3*20ml)萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物3(84.7mg，0.83mmol)，白色固体，收率84.8％。化合物3的1H-NMR(400HZ,DMSO):&0.888-0.917(t,2h),1.104-1.202(t,2h),5.971(Br,1H)，12.228(Br，1H)。实施例2(1)化合物2的合成将化合物1(1200.0g，10.4mol，1.0eq)溶于12L硫酸水溶液(将98％浓硫酸0.57L加入水中制备获得，硫酸摩尔当量为1.0eq)中，冰浴降温至0-5℃，向该反应液中加入3.5L的亚硝酸钠(793.5g，11.5mol，1.1eq)水溶液，室温搅拌1小时。然后将上述反应液滴加到回流的35L硫酸水溶液B(将98％本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：/n
【技术特征摘要】
1.一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：
合成步骤包括：
(1)化合物1溶于硫酸的水溶液中，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成化合物2；
(2)化合物2脱去保护基团R，得到化合物3；
所述R为C1-C4的烷基。
2.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：所述R为甲基。
3.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的方法为：
(1-1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；
(1-2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后得到化合物2。
4.如权利要求3所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(1-1)中亚硝酸钠溶液与硫酸水溶液A的体积比为1：3-5。
5.如权利要求3所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：硫酸水溶液A和硫酸水溶液B中硫酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/L。
6.如权利要求3所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，反应完成的后处理过程为：乙酸乙酯萃...
【专利技术属性】
技术研发人员：李进飞，
申请(专利权)人：上海添泽生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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