一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，合成路线从已知的苯胺化合物A开始，可以实现百克级规模的制备，收率可以达到90％以上，而该路线的每一个步骤都可以实现二十克级规模以上的反应，本发明专利技术提供的合成路线为这些具有生物活性的化合物的合成带来一条更为简洁有效的途径，并且收率高，可大规模制备。并且公开了N杂原子多取代苯并四元环酮的应用，与不同的酰氯反应，可以制得不同的产物，具有很广阔的应用前景。

Synthesis and application of N heteroatom substituted benzo quaternary cyclones

【技术实现步骤摘要】
一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用
本专利技术涉及一种苯并四元环酮，特别涉及一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用。
技术介绍
苯并环丁酮中的四元环具有较大的环张力，目前该类型的化合物广泛用于碳碳键活化中，不同取代基苯并环丁酮可以通过碳碳键活化在适当的条件下得到各种类型的产物，如螺环，并环等各种类型化合物。但制备不同取代基的苯并环丁酮仍有一定难度，氧取代基的苯并环丁酮已经实现了大规模制备，而N杂原子多取代苯并环丁酮仍未见报道。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用，以达到可大规模制备N杂原子多取代苯并四元环酮的目的。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物A溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上一分子H的作用下，加入等量的碘甲烷、碘乙烷或苄基溴，然后室温搅拌1-4小时，以连接甲基、乙基或苄基三种不同的保护基，得到化合物B；(2)将化合物B溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上另一分子H的作用下，加入过量的氯甲酸乙酯，在40-60℃条件下反应，以连接酯基侧链，得到化合物C；(3)通过将正丁基锂在0℃条件下加入到THF溶液中，室温搅拌过夜，得到烯基氧锂溶液，然后将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入1.5-2倍的正丁基锂溶液，搅拌，该过程使得n-BuLi与化合物C发生锂卤交换，与烯基氧锂发生环化，得到化合物D；(4)分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液，然后滴加溶于DCM的化合物D溶液，反应0.5-1.5小时，加入三乙胺，升至室温，即经过Swern氧化将羟基氧化成羰基即得到化合物E；(5)向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌脱去酯基侧链，得到化合物F，即所需的N杂原子多取代苯并四元环酮；具体反应过程如下：上述方案中，所述步骤(1)和步骤(2)中，分别在-78℃条件下，加入等量的LDA。上述方案中，所述步骤(3)中，在-78℃条件下，将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入正丁基锂溶液，搅拌0.5小时。上述方案中，所述步骤(4)中，在-78℃条件下，分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液。上述方案中，所述步骤(5)中，在40℃条件下，向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌两天，脱去酯基侧链。上述方案中，所述步骤(1)和步骤(3)中，反应完成后用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化，得到化合物B或化合物D。上述方案中，所述步骤(2)中，反应完成后，用NH4Cl水溶液淬灭，用EA萃取，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化，得到化合物C。上述方案中，所述步骤(4)中，反应完成后，通过加入H2O淬灭，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，将有机层减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色化合物E。上述方案中，所述步骤(5)中，反应完成后，将溶液用NaHCO3溶液调节pH至碱性，倒入冰水中并用DCM萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并用硅胶层析纯化，得到化合物F。一种N杂原子多取代苯并四元环酮的应用：在室温下向化合物F和DMAP的DCM溶液中加入酰氯，将溶液搅拌2小时并淬灭，用DCM萃取NaHCO3，用盐水洗涤，纯化，得到化合物G，具体反应过程如下：式中，R5为：乙基、2-甲基丁-1-烯基、甲基环丙基、3,4-二氢-2H-吡喃、1-甲基-1H-吲哚氯苯基、8-甲氧基-2H-色烯基、茚基、甲苯基、丙-1-烯-1-基苯基、苯基、苯甲醚中的一种。通过上述技术方案，本专利技术提供的N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法具有高适用性，可以广泛应用于不同取代的苯并四元环化合物的合成中，基于化合物研究，苯环上含有氰基、苯基以及卤素取代的苯并四元环化合物是许多具有活性的化合物的基本结构元素。因此，本专利技术提供的合成路线为这些具有生物活性的化合物的合成带来一条更为简洁有效的途径，并且收率高，可大规模生产。制得的N杂原子多取代苯并四元环酮可以与不同的酰氯发生酰基化反应，在苯胺上连接不同的取代基，来进行应用拓展。附图说明图1为N杂原子多取代苯并四元环酮与不同酰氯反应制得的产物Ga-Gv及收率。具体实施方式下面结合附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。本专利技术提供了一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法及应用，具体实施例如下：第一部分：N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法实施例一：第一步：准备三份化合物A的THF溶液，在-78℃条件下向化合物A(1mmol)的THF(2mL)溶液中加入市售LDA(1.08mmol，0.54mL，2M己烷/THF溶液)，将反应物在此温度下搅拌20分钟，分别向三份溶液中加入碘甲烷、碘乙烷和苄基溴(63uL)，然后室温继续搅拌1小时，反应完成后用NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩并用硅胶色谱纯化，得到黄色液体化合物B1(R2＝CH3)、B2(R2＝Et)、B3(R2＝Bn)，收率为80-91％。B1:Rf＝0.55,(PE:EA＝5:1)，1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.27(td,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.73–6.60(m,1H),6.51(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),2.94(d,J＝1.3Hz,3H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ150.83,150.76,130.48,120.15,117.60,109.59,109.58,109.57,108.98,79.59,31.33.B2:Rf＝0.54,(PE:EA＝5:1)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(t,J＝8.2Hz,1H),6.68(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.52(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),4.45(s,1H),3.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(m,3H).B3:Rf＝0.6,(PE:EA＝5:1)1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,2H),7.36–7.33(m,1H),7.33–7.29(m,1H),7.20(t,J＝8.3Hz,1H),6.73–6.65(m,1H),6.53–6.45(m,1H),5.00(s,1H),4.44(d,J＝5.5Hz,2H).第二步：在-78℃下，分别向化合物B1、B2、B3(1mmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)化合物A溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上一分子H的作用下，加入等量的碘甲烷、碘乙烷或苄基溴，然后室温搅拌1-4小时，以连接甲基、乙基或苄基三种不同的保护基，得到化合物B；/n(2)将化合物B溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上另一分子H的作用下，加入过量的氯甲酸乙酯，在40-60℃条件下反应，以连接酯基侧链，得到化合物C；/n(3)通过将正丁基锂在0℃条件下加入到THF溶液中，室温搅拌过夜，得到烯基氧锂溶液，然后将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入1.5-2倍的正丁基锂溶液，搅拌，该过程使得n-BuLi与化合物C发生锂卤交换，与烯基氧锂发生环化，得到化合物D；/n(4)分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液，然后滴加溶于DCM的化合物D溶液，反应0.5-1.5小时，加入三乙胺，升至室温，即经过Swern氧化将羟基氧化成羰基即得到化合物E；/n(5)向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌脱去酯基侧链，得到化合物F，即所需的N杂原子多取代苯并四元环酮；/n具体反应过程如下：/n...

【技术特征摘要】
1.一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物A溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上一分子H的作用下，加入等量的碘甲烷、碘乙烷或苄基溴，然后室温搅拌1-4小时，以连接甲基、乙基或苄基三种不同的保护基，得到化合物B；
(2)将化合物B溶于THF溶液后，加入LDA，在LDA去掉N上另一分子H的作用下，加入过量的氯甲酸乙酯，在40-60℃条件下反应，以连接酯基侧链，得到化合物C；
(3)通过将正丁基锂在0℃条件下加入到THF溶液中，室温搅拌过夜，得到烯基氧锂溶液，然后将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入1.5-2倍的正丁基锂溶液，搅拌，该过程使得n-BuLi与化合物C发生锂卤交换，与烯基氧锂发生环化，得到化合物D；
(4)分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液，然后滴加溶于DCM的化合物D溶液，反应0.5-1.5小时，加入三乙胺，升至室温，即经过Swern氧化将羟基氧化成羰基即得到化合物E；
(5)向化合物E的HAc溶液中加入过量的HBr/HAc溶液，搅拌脱去酯基侧链，得到化合物F，即所需的N杂原子多取代苯并四元环酮；
具体反应过程如下：





2.根据权利要求1所述的一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)中，分别在-78℃条件下，加入等量的LDA。


3.根据权利要求1所述的一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在-78℃条件下，将化合物C加入到制备好的过量的烯基氧锂溶液中，再加入正丁基锂溶液，搅拌0.5小时。


4.根据权利要求1所述的一种N杂原子多取代苯并四元环酮的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在-78℃条件下，分别向充氮气的干燥烧瓶中加入过量的草酰氯和DMSO的DCM溶液。...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐涛，邱波，张建宇，战俊玲，李晓彤，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37