pH敏感缀合物、胶束及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供具有高信号激活效应的pH敏感缀合物、胶束、及其制备方法和用途。所述的pH敏感缀合物包含亲水链段和疏水链段，亲水链段主要为聚乙二醇等强亲水性聚合物，疏水链段则为如下式1所示具有叔氨基结构的聚烷基氨基丙烯酸酯，其中，各个符号如说明书中所定义。疏水链段中包含标记分子。通过将标记分子修饰在聚合物的疏水链段，可实现光动力效应的pH响应激活，降低对正常组织的光毒性。此外，本发明专利技术还提供所述pH敏感缀合物、胶束在肿瘤、皮肤病和眼科疾病的光动力治疗以及与光热治疗、化学治疗和免疫治疗的联合应用中的用途。

PH sensitive conjugates, micelles and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
pH敏感缀合物、胶束及其制备方法和用途
本专利技术涉及光动力医药领域，特别涉及具有高信号激活效应的pH敏感缀合物、胶束和胶束组合物，其制备及其医药用途。
技术介绍
光动力治疗(Photodynamictherapy,PDT)，是指用特定波长的激发光照射局部组织，使在组织中分布的光敏剂分子激发，并产生单线态氧等活性氧，能够与细胞内脂质、氨基酸残基和核酸等生物活性大分子反应，直接诱导细胞的坏死和凋亡。作为一种新兴的治疗技术，光动力治疗具有侵袭性小，系统毒性低以及治愈能力快等优点，能够以微创的光敏化反应快速治愈疾病。由于大多数光敏剂疏水性强，靶组织递送效率低。为了提高靶组织内药物量，一般需要较高的给药剂量，导致正常组织中光敏剂含量过高。传统的PDT递送系统存在许多缺点，特别是在正常组织皮肤滞留时间长、排泄慢，选择性差，从而易产生副反应，需要较长的避光时间。在杀死肿瘤细胞的同时也对肿瘤周围的正常组织以及眼睛，皮肤，血液等造成严重的光毒性。临床上，给药后，患者均需要进行一周以上的严格避光，顺应性差。因此，如何降低光动力治疗的光毒性，提高患者顺应性，是目前光动力治疗在临床应用上亟待解决的重要科学问题。近年来，人们开始将智能响应型递送系统应用于光动力治疗，构建具有信号激活效应的肿瘤智能响应型光动力递送系统，能够在正常组织中即使在光照下也能关闭光动力效应，而只有到达肿瘤组织后，在肿瘤内特殊响应因子或者外源刺激因子的作用下激活光动力效应，达到降低光毒性的效果。然而，目前报道的光动力递送系统对体内的疾病信号响应性差、激活效应较低，需要开发更加敏感且具有高信号激活效应的新型智能响应型光动力递送系统。
技术实现思路
为了解决现有技术中的问题，本专利技术人进行了深入研究，从而实现了本专利技术。本专利技术提供具有酸响应型光动力治疗信号激活效应的pH敏感缀合物、包含该缀合物的胶束、胶束组合物，及其制备方法和医药用途。本专利技术的pH敏感缀合物中，标记分子(例如光敏剂和荧光淬灭剂)共价修饰在pH敏感两亲性聚合物疏水链段。由一种或多种该缀合物形成的胶束可以在正常组织关闭荧光和光动力效应以降低对正常组织光毒性，而在疾病组织特异性激活荧光和光动力效应，发挥疾病组织荧光成像和光动力治疗，实现高效疾病组织特异性响应的光动力治疗的同时显著降低甚至完全关闭对正常组织的光毒性。本专利技术的pH敏感缀合物胶束可以直接发挥肿瘤、皮肤病和眼科疾病等的荧光成像和光动力治疗作用，也可以与光热治疗、化学治疗和免疫治疗等组合使用而发挥药效。为实现上述目的，本专利技术涉及以下方面。[1].pH敏感缀合物，其包含亲水链段和疏水链段。[2].根据[1]所述的pH敏感缀合物，其中，亲水链段选自聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯磷脂酰胆碱和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或更多种。[3].根据[1]或[2]所述的pH敏感缀合物，其中，疏水链段具有下式1所示结构:其中，R’、R”、R”’、X1、X2、X3分别选自-H、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12取代烷基、C1-C12取代环烷基，R””是由聚合反应产生的端基，选自卤素、硫醇和硫酯；R1、R2、R3、R4四者可以相同也可以不同，分别选自C1-C16烷基，C1-C16环烷基、C1-C16芳香基、C1-C16杂芳香基以及取代的上述基团，或者，R1和R2、R3和R4也可以分别合在一起形成-(C1-C16)烷基-、-(C1-C16)烷基氧基-、或-(C1-C16)烷基氨基-；a、b、c分别为1～10的整数；x和y分别为整数，x和y之和为20～200的整数；z为1～10的整数；x，y，z三部分可以按任意顺序排列；L为连接臂；F为标记分子；各个L以及各个F各自可以不同。[4].根据[3]所述的pH敏感缀合物，其中，X1、X2、X3分别为氢；R’、R”、R”’可以相同或不同，分别为C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同，分别为C1-C6烷基；R””为溴；a、b、c分别为1～5的整数；x和y分别为整数，x和y之和为60～100的整数；其他符号如[3]所述。[5].根据[3]-[4]中任一项所述的pH敏感缀合物，其中，标记分子选自光敏剂、荧光淬灭剂、光热探针、化疗药物和免疫治疗药物。[6].根据[3]-[4]中任一项所述的pH敏感缀合物，其中，标记分子是光敏剂。[7].根据[3]-[4]中任一项所述的pH敏感缀合物，其中，标记分子是荧光淬灭剂或光热探针。[8].根据[1]-[7]中任一项所述的pH敏感缀合物，其具有以下式2所示结构:其中，Y1选自-H、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12取代烷基、C1-C12取代环烷基，或或金属螯合基团；n为1～500的整数；Y2和Y3分别选自-H、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12取代烷基或C1-C12取代环烷基；其它符号如[1]-[7]中任一项所定义。[9].根据[8]中所述的pH敏感缀合物，其中，Y1为C1-C6烷基；n为50～150的整数；Y2和Y3可以相同或不同，分别为C1-C6烷基；其他符号如[8]中所定义。[10].根据[1]-[9]中任一项所述的pH敏感缀合物，其具有下式3所示结构：其中，R1’、R2’选自如下的结构：x和y之和为80；F和L分别如[1]-[9]中任一项所定义；R””为溴。[11].根据[1]-[10]中任一项所述的pH敏感缀合物，其中，标记分子选自卟啉类及其衍生物类光敏剂以及非卟啉类光敏剂。[12].根据[1]-[11]中任一项所述的pH敏感缀合物，其中，L为酰胺键或者酯健。[13].制备根据[1]-[12]中任一项所述的pH敏感缀合物的方法，该方法包括：将标记分子键合至pH敏感两亲性聚合物的疏水链段。[14].pH敏感缀合物胶束，其包括一种或多种[1]-[13]中任一项所述的pH敏感缀合物。[15].根据[14]所述的pH敏感缀合物胶束，其包括标记分子为光敏剂的所述缀合物和标记分子为荧光淬灭剂的所述缀合物。[16].根据[15]所述的pH敏感缀合物胶束，其中，光敏剂为二氢卟吩Ce6，荧光淬灭剂为QSY21。[17].根据[15]-[16]所述的pH敏感缀合物胶束，其中，标记分子为光敏剂的所述缀合物与标记分子为荧光淬灭剂的所述缀合物的摩尔比为100:1～1:100，优选10:1～1:10，更优选1:1。[18].根据[14]所述的pH敏感缀合物胶束，其中，标记分子为光敏剂，并且该胶束中物理包埋有荧光淬灭剂。[19].胶束组合物，其包含[14]-[18]中任一项所述的pH敏感缀合物胶束。[20].根据[14]-[18]中任一项所述的pH敏感缀合物胶束在制备用于治疗选自下述疾病的药物中的用途：恶性肿瘤、炎性疾病、增生性关节炎症、眼科疾病和皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.pH敏感缀合物，其包含亲水链段和疏水链段。/n

【技术特征摘要】
1.pH敏感缀合物，其包含亲水链段和疏水链段。


2.根据权利要求1所述的pH敏感缀合物，其中，亲水链段选自聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯磷脂酰胆碱和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或更多种。


3.根据权利要求1或2所述的pH敏感缀合物，其中，疏水链段具有下式1所示结构:



其中，R’、R”、R”’、X1、X2、X3分别选自-H、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12取代烷基、C1-C12取代环烷基，R””是由聚合反应产生的端基，选自卤素、硫醇和硫酯；
R1、R2、R3、R4四者可以相同也可以不同，分别选自C1-C16烷基，C1-C16环烷基、C1-C16芳香基、C1-C16杂芳香基以及取代的上述基团，或者，R1和R2、R3和R4也可以分别合在一起形成-(C1-C16)烷基-、-(C1-C16)烷基氧基-、或-(C1-C16)烷基氨基-；
a、b、c分别为1～10的整数；
x和y分别为整数，x和y之和为20～200的整数；
z为1～10的整数；x，y，z三部分可以按任意顺序排列；
L为连接臂；F为标记分子；各个L以及各个F各自可以不同。


4.根据权利要求3所述的pH敏感缀合物，其中，标记分子选自光敏剂、荧光淬灭剂、光热探针、化疗药物和免疫治疗药物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪贻广，张强，陈斌龙，王增辉，鄢月，殷晴晴，陈卫，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11