一种达泊西汀及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种达泊西汀及其中间体——式5所示的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法，所述(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇的合成方法如下列合成路线所示，其中化合物3是通过和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000。所述达泊西汀是由上述方法制备的(S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑3‑苯基丙醇按照合成路线所示的步骤进行合成。本发明专利技术所述达泊西汀及其中间体的合成方法具有原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的特点。

Synthesis of dapoxetine and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种达泊西汀及其中间体的合成方法(一)
本专利技术属于药物化学
，具体涉及到一种达泊西汀及其中间体——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法。(二)
技术介绍
达泊西汀，化合物8，英文名Dapoxetine，化学名(S)-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine【(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺】，原本是一种用来治疗抑郁症的选择性一轻色胺再吸收抑制剂，但相关医学临床试验数据显示其治疗男性早泄疗效显著，具有很广阔的市场前景，临床上使用其盐酸盐。2009年2月首先在欧洲芬兰和瑞典上市，用于成年男子早泄的按需治疗，成为改善男性早泄的新药。临床研究结果表明，达泊西汀能够快速地抑制血液中复合胺类的再摄取，对神经元受体没有直接作用并且半衰期短，作用更迅速，不良反应率更低，可以有效控制发于年轻男性的早泄症状。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的口服处方药。目前关于达泊西汀的合成方法，主要有三类方法：一类是先合成得到消旋的达泊西汀，然后再进行手性拆分；二类是以手性化合物为原料合成；三类方法是不对称催化合成。第一类方法主要有以下三种合成路线：路线1：【Wheeler.W.J,O'bannon.D.D,JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1992,31(4):305-315】路线2：【Sorbera.L,Castaner.J,Castaner.R,Drugsofthefuture,2004,29(12):1201-1205】路线3：【陈品岗，张桂兰，俞峰，CN1821212】以上三种方法虽然在起始原料的选择以及中间合成过程有所不同，所选择的拆分剂都是L-酒石酸，这些拆分方法为了得到较高的ee值，通常需要进行多次重结晶，而且由于该类方法都是在反应的最后阶段进行拆分，因此会浪费原料，又不经济且造成环境污染。第二类方法主要有以下三种路线：路线1：【胡凡，邵长坤，李胜，陈冠元，王伸勇，王晓俊，胡隽恺CN103664660】路线2：【曾培安，何雄，吴健民，贺莲，刘娟,CN105061230】路线3：【Chincholkar.P.M,Kale.A.S,Gumaste.V.K,Tetrahedron,2009,65(12):2605-2609】以上三种方法都是以手性化合物为原料，前两条路线反应步骤简单，最后一条路线步骤繁琐，其缺点是手性原料较昂贵，商业上不易购买。第三类方法主要有以下三种路线：路线1：【林开朝，CN103304434A】路线2：【洪健，刘国斌，王景炳，CN104496830】路线3：【Sasikumar.M,Nikalje.M.D,2012,42(20):3061-3067】以上三条路线都采用了手性催化合成方法，路线1使用了较昂贵的手性催化剂，路线2使用的手性催化剂较便宜，起始原料可商业购买，是目前报道中较好的工艺路线，路线3使用较多的反应试剂，且催化剂较昂贵。(三)
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于克服现有技术中的不足，提供一条原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的达泊西汀中间体——(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙醇的合成方法。本专利技术的第二个目的是提供一种原料便宜易得、收率高、成本低、更有利于工业化生产的达泊西汀——(S)-(N,N-二甲基)-3-(萘基-1-氧基)苯丙胺的合成方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的手性催化剂选择下列之一：(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇；作为优选，步骤(1)中，式1所示的苯甲醛与苯亚磺酸钠、氨基甲酸叔丁酯经缩合反应得到化合物2。作为进一步的优选，步骤(1)中，苯甲醛与苯亚磺酸钠、氨基甲酸叔丁酯的投料摩尔比为1.0-1.5：1.0-3.0：1，最优选1.2:2:1。作为进一步的优选，步骤(1)的缩合反应是在甲醇、水、甲酸三者组成的混合溶剂中进行，其比例为1:1-2:0.1-2，最优选1:2:0.7，反应温度为20-50℃(更优选25℃)，反应时间为1-3天(更优选3天)。作为进一步的优选，步骤(1)缩合反应结束后，反应混合物通过减压过滤，洗涤干燥得到白色固体。洗涤溶剂优选水或乙醚或正己烷，更优选先用水洗涤，再用乙醚洗涤，然后用正己烷洗涤。作为优选，步骤(2)按照如下实施：将化合物2溶于有机溶剂中，再加入无机碱水溶液，于室温反应3-7h分离得到化合物3。作为进一步的优选，步骤(2)中，所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。作为作为进一步的优选，步骤(2)中，化合物2与无机碱的投料摩尔比为1：10-30，更进一步优选1:22.5。作为进一步的优选，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯，最优选二氯甲烷。作为进一步的优选，步骤(2)中，所述的分离采用如下方式：用分液漏斗萃取(优选用反应时使用的有机溶剂多次萃取)，得有机相，再用无水硫酸钠干燥，脱溶得到化合物3。本专利技术步骤(3)为全合成反应生成手性的关键步骤。其中乙醛的制备可采用如下方法：将三聚乙醛加入烧瓶中，滴加浓硫酸，蒸馏得到乙醛。作为优选，步骤(3)中所述的手性催化剂为手性催化剂Ⅳ，即L-脯氨酸。作为优选，步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。作为优选，步骤(3)中所述的有机溶剂选自下列之一：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚，最优选乙腈。作为优选，步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30，最优选为0.2:0.6:1:10。作为优选，步骤(3)中，所述有机溶剂的体积用量以化合物3的物质的量计为1～15mL/mmol，更优选为7-8mL/mmol。作为优选，步骤(3)中，Mannich反应温度在-20～30℃，最优选温度为0℃。作为优选，所述的步骤(3)按照如下实施：先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：/n(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；/n(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；/n(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的手性催化剂选择下列之一：/n

【技术特征摘要】
1.一种(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇的合成方法，所述合成方法依次按照如下步骤进行：
(1)式1所示的苯甲醛经缩合反应得到化合物2；
(2)化合物2在碱性条件下经消除反应得到化合物3；
(3)化合物3和乙醛在有机溶剂中在手性催化剂和聚合物构建的超分子催化剂作用下进行Mannich反应，得到化合物4；所述的聚合物选自下列至少一种：PEG200、PEG400、PEG600、MeOPEG750、PEG800、PEG1000、PPG800、PPG1000；所述的手性催化剂选择下列之一：



(4)化合物4经还原得到式5所示的(S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-3-苯基丙醇；





2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的手性催化剂为手性催化剂Ⅳ。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的聚合物为PEG1000。


4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的有机溶剂选自下列之一：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚，优选为乙腈。


5.如权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述手性催化剂、聚合物、化合物3、乙醛的物质的量之比为0.2-0.5:0.1-1:1:1-30，优选为0.2:0.6:1:10。


6.如权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，Mannich反应温度为-20～30℃，优选为0℃。


7.如权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)按照如下实施：
先将手性催化剂、聚合物、有机溶剂混合，然后在-20℃～30℃下与化合物3和乙醛混合，保温搅拌反应，充分反应后经后处理得到化合物4；所述手性催化剂、聚合物、亚胺、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：许丹倩，夏爱宝，白亮，盘龚健，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33