本发明专利技术公开了一种含四氢咔啉骨架结构的氧化偶联重排产物及其制备方法和应用，利用过氧叔丁醇对复杂结构四氢咔啉类化合物进行氧化，然后将其与吲哚类化合物进行偶联，之后使其进行过氧化物重排反应，通过一种温和的过氧化物的重排条件，对四氢咔啉类衍生物进行末期官能团化。该制备方法简单，反应条件温和，收率高，实用性强，且所合成的化合物，其相对分子质量在500左右，该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，可用于开发成治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌的药物。
Products of oxidative coupling rearrangement of tetrahydrocarboline skeleton and its preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法。
技术介绍
四氢咔啉类衍生物具有广泛的生物学活性。它们能够抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶和DNA的合成，能够嵌入到DNA中，这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。四氢-β-咔啉类（THβCs）和四氢-γ-咔啉类（THγCs）生物碱作为优势骨架进行结构修饰获得的先导化合物，体外试验表明其具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用。四氢咔啉类衍生物特有的骨架结构决定了它的化学反应性不易控制，我们前期对这些骨架结构进行了大量的末期官能团化研究工作，通过简洁的合成路线，合成处一系列THβCs或THγCs的衍生物，并显现出更强效、更有选择性的肿瘤细胞杀伤作用（Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,14968–14972；Org.Lett.2018,20,5457-5460；Org.Lett.2019,21,6160-6163；Org.Lett.2019,21,7475-7477；Org.Lett.2019,21,8884-8887；Adv.Synth.Catal.2019,361,432-435）。本专利技术通过氧化偶联重排反应得到一类含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物，利用过氧叔丁醇对复杂结构四氢咔啉类化合物进行氧化，然后将其与吲哚类化合物进行偶联，之后使其进行过氧化物重排反应，通过一种温和的过氧化物的重排条件，对四氢咔啉类衍生物进行末期官能团化。该制备方法简单，反应条件温和，收率高，实用性强，且所合成的化合物，其相对分子质量在500左右，该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，有望开发成治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法和应用，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一类含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法，具有如下结构：、或；在通式（一）和通式（二）中，当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；在通式（三）中，X=N，R2为或,R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物的制备方法如下：将原料溶解于溶剂中，加入抗坏血酸、硼氢化钠、甲磺酸得到四氢咔啉骨架氧化偶联吲哚的重排产物，反应收率一般在60%以上，个别产率可到达99%。应用：所述的含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物在制备治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌的药物中的应用。本专利技术的显著优点在于：（1）本专利技术的合成方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，实用性强，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件；反应时间短且收率一般可达到60%以上，部分化合物的收率可达到99%。（2）所设计合成的四氢咔啉骨架结构的氧化偶联重排产物的分子量较小，一般在500左右，本专利技术得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。具体实施例为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。原料的合成：通用步骤：将原料A（合成路线详见Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,14968–14972；Org.Lett.2018,20,5457-5460；Org.Lett.2019,21,6160-6163；Org.Lett.2019,21,7475-7477；Org.Lett.2019,21,8884-8887；Adv.Synth.Catal.2019,361,432-435）溶于乙腈（CH3CN）中，缓慢加入0.025当量的酞菁铁（FePc）和1.5当量的醋酸（AcOH），在5℃下反应3-5min后，加入2.0当量的60%叔丁基过氧化氢的水溶液（aq.t-BuOOH），监测反应完全后，用乙酸乙酯/水（EtOAc/H2O=1:1）萃取3次，收集有机相，将得到的有机相干燥、旋干，过硅胶柱层析分离得到中间体Int。将中间体Int溶解在乙腈（CH3CN）中，加入各种取代的吲哚（1.2当量）和0.1当量的1mol/L盐酸乙腈溶液中（1NHCl/CH3CN），在室温下搅拌反应5-10min，监测反应完全后，将反应液抽滤得到原料B。其中，原料A的结构通式为，当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；吲哚衍生物的结构通式为，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。实施例1；化合物1的制备（1）根据通用步骤得到原料B1物理状态：白色固体；熔点:223.4–224.1oC.TLC:Rf=0.46(PE/EtOAc=2:1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,2H),7.44(d,J=7.7Hz,2H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.16–7.15(m,1H),7.14(s,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),4.06(d,J=11.8Hz,1H),2.84(t,J=10.6Hz,1H),2.75(d,J=11.9Hz,1H),2.61(d,J=14.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),2.07(d,J=1.5Hz,1H),1.78–1.70(m,1H),0.78(s,9H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.04,144.08,135.01,133.26,130.42(2C),130.02,128.13,127.80(2C),126.60,126.21,124.32,123.33,122.86,117.15,113.15,111.01,110.63,88.17,79.79,67.43,46.50,44.56,37.68,31.77,26.12(3C),21.73,21.50.HRMS(ESI):calcdforC31H35N3O4S[M+H]+m/z546.2421,found546.2437.（2）化合物1的制备：<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物，其特征在于：具有如下结构通式：/n
【技术特征摘要】
1.一种含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物，其特征在于：具有如下结构通式：
、或；在通式（一）和通式（二）中，当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；
当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；
在通式（三）中，X=N，R2为或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。
2.一种如权利要求1所述的含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物的制备方法，其特征在于：将原料B溶解于溶剂中，加入抗坏血酸、硼氢化钠或甲磺酸得到所述四氢咔啉骨架氧化偶联吲哚的重排产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：原料B的结构通式为，其中当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；
当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈海军，叶富，刘青，乔盼盼，高瑜，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35
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