大环螯合剂及其中间体的制备方法技术

本申请涉及一种大环螯合剂及其中间体的制备方法，特别涉及钆特醇和钆布醇及其中间体的制备方法，所述方法能简便地一步从轮环藤宁得到高纯度t‑Bu‑DO3A，再经后续相关反应和纯化得到钆特醇或钆布醇，所述方法通过控制工艺的每个环节达到最终产物的高纯度以达到药用标准，无需使用离子交换层析的纯化步骤，操作简便易制备，具有较高的收率，特别适应工业化生产的需求。

Macrocyclic chelating agent and preparation method of its intermediates

【技术实现步骤摘要】
大环螯合剂及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种大环螯合剂及其中间体的制备方法，特别涉及钆特醇和钆布醇及其中间体的制备方法。
技术介绍
磁共振成像(magneticresonanceimaging，简称MRI)是利用人体组织中某种原子核的核磁共振现象，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的诊断技术，目前已普遍的应用于临床，成为必不可少的疾病诊断手段。钆特醇和钆布醇为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆MRI对比剂，具有弛豫性高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。现有技术公开了一些钆特醇或钆布醇的制备方法，如CN1259939A、CN102399199A及CN102933562A等，钆特醇或钆布醇的制备通常存在反应难以控制、反应路线长，副产物多，纯度较低，纯化繁琐(例如需要离子交换树脂纯化)等一些困难，因此仍然亟需获得一种反应路线短，生产周期短，反应条件温和，操作简便易制备，高纯度高收率，溶剂残留符合质量标准，能够满足工业化生产需求的钆特醇和钆布醇的制备方法。
技术实现思路
一方面，本申请提供了一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)cyclen(轮环藤宁)与溴乙酸叔丁酯进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度为20℃～30℃；(2)t-Bu-DO3A与MOH进行反应得到式III化合物；其中M为碱金属。在本申请的一些实施方案中，M为Na或K，优选为Na。在本申请的一些实施方案中，式III化合物的制备方法不经过离子交换层析的纯化步骤，更进一步的，式III化合物的制备方法不经过色谱层析的纯化步骤。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)为：将反应得到的产物溶于二氯甲烷中，经浓缩得到二氯甲烷饱和溶液后停止浓缩，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度约为20℃～30℃。在本申请的一些实施方案中，所述二氯甲烷的饱和溶液以析出极少量固体为判断条件。在本申请的一些实施方案中，甲基叔丁基醚的用量以cyclen与甲基叔丁基醚的比例计，以Kg/L计，其比例为1:20-50，优选为1:30。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)所用的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中，以Kg/L计，cyclen与反应溶剂的比例为1:1-50，优选为1:5-15，最优选为1:10。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)在醋酸钠的存在下进行反应。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中cyclen与醋酸钠的质量比为1:0.5-5，优选为1:1-2，最优选为1:1.57。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为室温，所述室温约为20℃～30℃。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)中溴乙酸叔丁酯与cyclen的摩尔比不小于3，优选为3-5:1，最优选为3.3:1。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应是将溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液加入到cyclen的N,N-二甲基乙酰胺溶液中进行；在本申请的一些实施方案中，加入时的温度为-5℃～5℃；在本申请的一些实施方案中，在cyclen的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，以Kg/L计，cyclen与N,N-二甲基乙酰的比例为1:1-20，优选为1:5-10，最优选为1:7.5；在一些实施方案中，溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，以Kg/L计，溴乙酸叔丁酯与N,N-二甲基乙酰的比例为3.74:0.5-10，优选为3.74:1-5，最优选为3.74:2.5。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)的反应时间为24h。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)为：cyclen与溴乙酸叔丁酯进行反应，反应完毕后将反应液加入水中，然后用碱调节pH以析出固体，将得到的固体经甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂析出得到t-Bu-DO3A固体；具体地，所述用碱调节pH以析出固体步骤中，是用碱调节pH至8.5-9.5以析出固体；具体地，调节pH所用的碱选自无机碱，优选为氢氧化钠，更优选为氢氧化钠水溶液，最优选为2.0mol/L的氢氧化钠水溶液；具体地，所述反应完毕后将反应液加入水中的步骤中，加入的水与反应液中N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2:1。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)通过如下方式进行：cyclen与溴乙酸叔丁酯进行反应，反应完毕后将反应液加入水中，然后用氢氧化钠调节pH至8.5-9.5以析出固体，将得到的固体经甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂析出得到t-Bu-DO3A固体；具体地，所述氢氧化钠为氢氧化钠水溶液，优选为2.0mol/L的氢氧化钠水溶液；具体地，所述反应完毕后将反应液加入水中的步骤中，加入的水与反应液中N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2:1。本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)还包括在调节pH以析出固体后，将所述固体分离的步骤，具体地，所述分离的方法为过滤或甩滤。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(1)还包括将得到的t-Bu-DO3A固体进行分离和干燥的步骤，具体地，所述分离的方法为过滤或甩滤。在本申请的一些具体实施方案中，所述步骤(1)通过如下方式进行：n×1Kg的cyclen加入n×7.5L的N,N-二甲基乙酰胺中，加入n×1.75Kg醋酸钠，控温-5℃～5℃温度下加入溴乙酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液(n×3.74Kg溴乙酸叔丁酯溶于n×2.5L的N,N-二甲基乙酰胺中)，加毕，室温反应24h，反应液倾倒于n×20L水中，加入2.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.5-9.5以析出固体，分离固体，将固体溶于n×16L二氯甲烷中，用n×8L纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在20℃～30℃温度下减压浓缩至饱和，停止浓缩，加入n×30L甲基叔丁基醚，分离固体，将固体干燥得t-Bu-DO3A固体；其中n为正数，在一些具体实施方案中，n为1。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)为：t-Bu-DO3A与MOH在甲醇和水的存在下进行反应得到式III化合物；具体地，t-Bu-DO3A与氢氧化钠在甲醇和水的存在下进行反应得到式III化合物；更具体地，将t-Bu-DO3A溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液后进行反应，得到式III化合物。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行，其中甲醇和水的体积比为3-8:1，优选为5:1。在本申请的一些实施方案中，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行，以mol/L计，其中MOH和水的比例为10-15:1，优选为13.43:1。在本申请的一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：



(1)cyclen(轮环藤宁)与溴乙酸叔丁酯进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A，所述二氯甲烷的饱和溶液的温度为20℃～30℃；
(2)t-Bu-DO3A与MOH进行反应得到式III化合物；
其中M为碱金属。


2.如权利要求1的制备方法，其中M为Na或K。


3.如权利要求1的制备方法，所述方法不经过离子交换层析的纯化步骤。


4.如权利要求1的制备方法，所述步骤(2)在甲醇和水的存在下进行。


5.如权利要求1的制备方法，所述步骤(2)得到的式III化合物不包括进一步纯化步骤。


6.一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兴健，赵瑞，桑光明，张爱明，江竹莲，吴刚，夏春光，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32