本申请提供一种防治青少年近视的药物组合物，其含有0.005～0.02wt.％阿托品或其药学上可接受的盐，0.002～1wt.％冰片，0.1～2wt.％助溶剂，0.1～10wt.％增稠剂，0.001～0.05wt.％络合剂，使得所述药物组合物pH为3.5～6.5的pH调节剂，以及，余量的水；任选地，其还含有0.004～2wt.％薄荷脑，任选地，其还含有0.001～0.05wt.％抑菌剂。本申请还提供所述药物组合物的制备方法及其在制备预防或治疗视力缺陷的药物中的用途。
An ophthalmic preparation for prevention and treatment of juvenile myopia and its preparation method
【技术实现步骤摘要】
一种防治青少年近视的眼用制剂及其制备方法
：本申请属于药物制剂领域，涉及一种可用于预防和治疗青少年近视的眼用制剂，具体涉及含有低浓度活性成分阿托品或其药学上可接受的盐的药物组合物、其制备方法及用途。
技术介绍
：近视是青少年最常见的眼部疾病，是世界各国面临的重大公共卫生问题，在我国这一情况尤为严峻。近些年数据统计我国小学生近视率为30.04％，初中生为41.81％，高中生为60.28％，中小学生近视患病率仅次于日本，且仍在逐年增高；在大学生中，近视患病率高达95.5％，其中高度近视者占19.5％。20岁前群体近视、远视等屈光不正疾病的发病率较高，我国青少年近视患病正呈现低龄化趋势，患病率高居世界第一位，近视已成“国病”，预计在2020年我国近视人口将达7亿，患病率近51％。目前近视的确切发病机制尚不完全清楚，临床研究与流行病学调查提示遗传因素和多种环境因素均在近视的发病及进展过程中起着重要的作用。同时近视还会带来各种眼底并发症等危害，主要原因为近视导致的眼轴延长。文献报道，对于儿童及青少年近视使用阿托品进行早期治疗，可以降低儿童近视度数或者控制其度数加深，是一种安全有效的治疗方式。阿托品用于控制近视进展的作用机制尚不明确，但研究提示其通过多条途径抑制近视的眼球生长，多数学者认为是通过作用于视网膜外组织(脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等)的M1或M4受体，而不仅仅是通过调节途径抑制近视的。目前国内上市销售的阿托品眼用制剂的规格为1％，由于阿托品的浓度较大，存在瞳孔散大、视物模糊等副作用，会对患者的生活学习造成一定程度的影响，无法作为临床常规长期用药控制近视的进展。且阿托品的用药方式有长期、短期、间歇、交替、低量或复方等疗法。在我国过去用阿托品治疗近视眼多为高浓度短期治疗，作用为解除调节痉挛，停药后疗效不易巩固。目前新加坡眼科研究所新加坡国家眼科中心已开展多年的阿托品治疗近视(ATOM)的研究，已完成为期5年的临床试验，优选出的较低硫酸阿托品的使用浓度为0.01％，和其他相对高浓度阿托品治疗组相比近视患儿的剩余人数最少，且瞳孔扩张效应显著减少，从而大大降低了高浓度阿托品造成的瞳孔扩大，近物视物不清、畏光、结膜炎和皮炎等副作用。因此，低浓度阿托品眼用制剂更适宜青少年长期点眼以控制近视进展，且停药后反弹效应明显降低。目前内外对低浓度阿托品眼用制剂均还处在研究阶段，尚无低浓度阿托品制剂上市，为此开发一种副作用小、疗效好的低浓度的阿托品眼用制剂成为临床急需。
技术实现思路
本申请的一个目的在于公开一种低浓度、安全、有效的阿托品眼用制剂。在开发过程中，本专利技术人发现降低制剂中阿托品的浓度，其稳定性也随之降低，这对制剂的开发提出了更高的挑战。本专利技术人尝试通过调整制剂的pH值，即降低pH值以提高阿托品的稳定性，然而pH值降低，制剂的刺激性增大，尤其是以磷酸盐为缓冲体系时，低pH值刺激性更大，通过调整缓冲盐种类后，刺激性有所改善，尤其是采用硼酸盐缓冲体系改善效果更好，然而仍未能彻底解决低pH值阿托品眼用制剂的刺激性问题。本专利技术人意外发现将冰片或其与薄荷脑的混合物加入阿托品眼用制剂中不仅降低了阿托品眼用制剂的刺激性，同时提高了阿托品向眼内的渗透，增加了药物的疗效。本专利技术人还意外的发现，冰片的加入还能显著降低阿托品引起的散瞳作用，从而提高了产品使用的安全性，增强了患者使用的顺应性。因此，在一个方面，本申请提供一种药物组合物，其含有以下组分：在某些优选的实施方案中，所述阿托品药学上可接受的盐为硫酸阿托品。在某些优选的实施方案中，所述阿托品或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量为0.005～0.02wt.％。在某些优选的实施方案中，所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002～0.5wt.％，例如0.002～0.1wt.％、0.002～0.05wt.％、0.002～0.01wt.％或0.004～0.008wt.％。本申请中所述药物组合物为水性制剂，而冰片和薄荷脑都难溶于水，需要加入助溶剂帮助其溶解。为此，所述助溶剂选自甘油和丙二醇及其组合，优选为丙二醇。在某些优选的实施方案中，所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1～1wt.％，例如0.1～0.5wt.％或0.1～0.3wt.％。本申请所述增稠剂的一个作用在于增加产品在眼表的滞留时间，其可选用眼用制剂中常用的增稠剂。在某些优选的实施方案中，所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合。在某些优选的实施方案中，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其任意组合。在某些优选的实施方案中，所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素60SH-50。在某些优选的实施方案中，所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5～10wt.％，例如0.5～8wt.％、0.5～5wt.％、0.5～3wt.％或0.5～1wt.％。在某些优选的实施方案中，所述络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠。在某些优选的实施方案中，所述络合剂为依地酸二钠。在某些优选的实施方案中，所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005～0.05wt.％，例如0.005～0.03wt.％、0.005～0.02wt.％、0.005～0.01wt.％或0.008～0.01wt.％。在某些优选的实施方案中，所述pH调节剂选自碳酸缓冲体系、磷酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系、醋酸缓冲体系、巴比妥酸缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷缓冲体系、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸和枸橼酸及其盐中的一种或多种。在某些优选的实施方案中，所述pH调节剂为硼酸或磷酸缓冲体系(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系)。所述pH调节剂在制剂中使用量会因诸多因素而改变，其中所述因素如pH调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该pH调节剂在本申请中的使用量可以根据所希望调节的目标pH来确定，例如在混合了大部分的物料特别是除水之外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的pH调节剂对制剂进行pH调节，由此可以容易的确定pH调节剂在制剂中的具体用量。例如根据药物的稳定性，在某些优选的实施方案中，所述药物组合物pH为4.0～6.0，例如4.5～5.5，例如4.8。根据本专利技术第一方面任一项的眼用制剂，其中还可含有渗透压调节剂，可用于本专利技术的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇中的任意一种或多种。根据本专利技术，所述渗透压调节剂在制剂中使用量会因诸多因素而改变，其中所述因素如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该渗透压调节剂在本专利技术中使用的量可以容易的根据所希望调节的目标渗透压确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水之外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其含有以下组分：/n
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其含有以下组分：
2.权利要求1的药物组合物，其中所述阿托品药学上可接受的盐为硫酸阿托品；优选地，阿托品或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量为0.005～0.02wt.％。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002～0.5wt.％，例如0.002～0.1wt.％、0.002～0.05wt.％、0.002～0.01wt.％或0.004～0.008wt.％。
4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述助溶剂选自甘油和丙二醇及其组合，优选为丙二醇；优选地，所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1～1wt.％，例如0.1～0.5wt.％或0.1～0.3wt.％。
5.权利要求1-4任一项的药物组合物，其中所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合；优选地，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其任意组合，优选为羟丙基甲基纤维素60SH-50；优选地，所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5～10wt.％，例如0.5～8wt.％、0.5～5wt.％、0.5～3wt.％或0.5～1wt.％。
6.权利要求1-5任一项的药物组合物，其中所述络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠，优选为依地酸二钠；优选地，所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005～0.05wt.％，例如0.005～0.03wt.％、0.005～0.02wt.％、0.005～0.01wt.％或0.008～0.01wt.％。
7.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述pH调节剂选自碳酸缓冲体系、磷酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系、醋酸缓冲体系、巴比妥酸缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷缓冲体系、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸和枸橼酸及其盐中的一种或多种，优选为硼酸和磷酸缓冲体系(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系)；优选地，所述pH调节剂的在所述药物组合物中的含量为使得所述药物组合物pH为4.0～6.0，例如4.5～5.5，例如4.8。
8.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004～1.5wt.％、0.004～1wt.％、0.004～0.5wt.％、...
【专利技术属性】
技术研发人员：高坤，杨强，刘继东，
申请(专利权)人：沈阳兴齐眼药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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