组织老化的标志物及其用途制造技术

本文提供了检测或确定组织的老化和/或氧化性损伤的方法，所述组织包括胎盘组织、皮肤、肾和脑组织。一个实施例提供了用于检测或确定身体组织的老化的方法，所述方法包括测量生物样品中醛氧化酶1(AOX1)表达或活性的一种或多种标志物，其中AOX1表达或活性的水平、或所述一种或多种标志物的水平指示所述组织的老化。本文还提供了治疗与一种或多种细胞或组织的老化或氧化性损伤相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予AOX1抑制剂。

Markers of tissue aging and their uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织老化的标志物及其用途
本披露总体上涉及检测或确定组织诸如胎盘组织、皮肤、肾和脑组织的老化和/或氧化性损伤的方法。本披露还涉及延迟、减缓或预防这种组织的老化和/或氧化性损伤的方法。
技术介绍
对组织的累积性随机损伤可影响组织功能并造成老化。代谢过程和细胞生长产生活性氧物质，活性氧物质可对蛋白、脂质和核酸造成损伤。虽然细胞具有抵抗氧化应激的防御机制，例如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等酶，但如果修复机制不足以抵偿活性氧物质的产生，则可能发生组织的损伤和老化。生长途径通常与氧化应激增加相关。由于胎盘在促进胎儿生长方面的作用，因此在胎盘中可以发现氧化性损伤的指示物不足为奇，尤其是接近妊娠结束在胎儿迅速生长时。专利技术人假设死产可能与老化胎盘维持胎儿的能力降低有关(Smith等人2013,Placenta[胎盘],34:310-313)。支持这一观点的有：与足月时不明原因的宫内死亡病例相关的胎盘组织病理学研究，其揭示91％显示母体螺旋动脉壁增厚，54％含有胎盘梗塞，10％具有钙化区域，并且13％展示出血管闭塞；与其他器官老化相关的变化。专利技术人证明了来自延迟分娩或有死产的女性的胎盘具有老化和氧化应激的生化迹象。不明原因的胎儿死亡是发达国家的妊娠常见并发症，每200例妊娠中大约有1例发生，而在发展中国家更为常见。不明原因的胎儿死亡比婴儿猝死综合征常见40倍，但引起的关注却少得多，而对于所涉及的家庭来说，该事件是毁灭性的。虽然尚未确定原因，但死产可能与胎儿生长受限、先天性异常、产前出血、围产期感染、先兆子痫和母体因素(如母体身高和年龄、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、双亲血缘、种族和出生国家)相关。虽然存在死产的风险因素，但许多病例的原因仍然不明。在一些产前病例中，在死产之前可能会发生胎动不足，但是可能没有警示征兆。对死产原因缺乏了解，使得难以预测妊娠期间的风险。死产可定义为在妊娠期大于或等于20周时在生产前或在生产期间的胎儿死亡或出生体重大于或等于400g的胎儿死亡(PerinatalSocietyofAustraliaandNewZealandClinicalPracticeGuidelineforPerinatalMortality[澳大利亚和新西兰围产期学会围产期死亡率临床实践指南]；第二版,2.2版,2009年4月)。确定死产风险的指标可以为孕妇提供进行预防性剖腹产或引产以降低胎儿风险的机会。因此，死产风险的预后生物标志物在预防死产方面将非常有益。妊娠的最佳长度可能因个体而异。虽然婴儿在早产时可以存活，但是如果尚未在子宫内进行充分发育，则可能会有并发症。一般而言，较长的妊娠期(最长约41周)与婴儿的解剖和生理系统的更好发育相关。实际上，41周妊娠期出生的婴儿在以后的生活中比在37周妊娠期出生的婴儿需要接受特殊教育的可能性更低。然而，延长妊娠期可导致过度成熟症状，其中胎儿继续生长并需要额外营养供给。过度成熟综合征是一种见于晚产婴儿的病症，这些晚产婴儿显示出妊娠晚期营养不良的迹象。足月出生的正常人类婴儿体脂含量为12-14％，而过度成熟综合征则与婴儿出生相关，由于皮下脂肪减少而引起皮肤严重皱缩。过度成熟综合征在现代产科实践中很少见，其中如果尚未自发娩出，则通常在42周妊娠期之前使用引产术或剖腹产术来影响分娩。值得注意的是，死产风险在过期妊娠中显著增加，随着妊娠期超过38周，死产率呈指数级增长。因此，妊娠中似乎存在最佳妊娠期窗口，但是这个窗口可能因个体而异。目前无法确定个体妊娠的理想妊娠期窗口。虽然胎盘老化可能指示已经到了合适的分娩时间，但目前还没有方法以对胎儿风险最小的方式确定孕妇胎盘的氧化状态。
技术实现思路
本披露以专利技术人的惊人发现为基础，即醛氧化酶1(AOX1)表达和活性(及其标志物诸如4-羟基壬烯醛即4HNE的水平)与包括胎盘和肾在内的多个组织中的组织老化和氧化性损伤相关。专利技术人还证明，通过给予AOX1抑制剂诸如雷洛昔芬(raloxifene)，或G蛋白偶联的雌激素受体1(GPER1)激动剂诸如G1，可以减少胎盘中的氧化应激。如本文例示的，AOX1的抑制防止胎盘组织中的氧化和溶酶体变化。因此，专利技术人已经鉴定了一种有效的生物标志物，该生物标志物可以非侵入性地取样，以给出胎盘氧化应激的指示，从而指示妊娠可能有死产的风险。与胎盘中观察到的那些相似的氧化和溶酶体变化也可以在与老化相关的疾病(例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿病)中发现。因此，AOX1还提供了多种组织类型中氧化性损伤和老化的标志物以及治疗或预防氧化性损伤和老化的靶标。本披露的第一方面提供了一种用于检测或确定身体组织的老化的方法，所述方法包括测量从受试者获得的生物样品中醛氧化酶1(AOX1)表达或活性的一种或多种标志物，其中正如通过所述一种或多种标志物的水平所测定的AOX1表达或活性的水平指示所述组织的老化。在一个实施例中，所述组织选自胎盘组织、皮肤、肾或脑组织。在一个示例性实施例中，所述受试者处于妊娠期并且所述组织是胎盘组织。所述生物样品可以是例如相关组织的样品，或体液样品，诸如血液(全血、血浆或血清)、尿液、唾液或羊水。在受试者处于妊娠期的实施例中，所述样品可包括例如母体血液、胎儿血液、尿液、唾液或羊水。在受试者处于妊娠期的实施例中，所述生物样品典型地来源于母体，任选地来源于母体血液。在受试者处于妊娠期的其他实施例中，所述生物样品可包括来自所述妊娠受试者、胎盘组织和/或胎儿的样品的衍生物，诸如源自母体血液的总RNA，其中所述总RNA可以是母体、胎盘或胎儿来源的。可以由从老化组织释放到血液中的材料测量AOX1表达或活性的所述一种或多种标志物。在受试者处于妊娠期的实施例中，可以由从老化胎盘组织释放到母体血液中的材料测量AOX1表达或活性的所述一种或多种标志物。因此，可以在母体血液中测量所述一种或多种标志物。在示例性实施例中，所述一种或多种标志物源自所述生物样品中存在的游离RNA或DNA、胎盘细胞片段、外来体或微粒。可以在mRNA或基因水平，或在多肽或蛋白质水平上测量AOX1的表达。在示例性实施例中，AOX1表达或活性的合适标志物可包括AOX1mRNA。在其他实施例中，AOX1表达或活性的合适标志物可包括AOX1下游的分子，诸如脂质过氧化产物。示例性脂质过氧化产物是4-羟基壬烯醛(4HNE)和丙二醛(MDA)。可以测量的其他氧化性损伤产物包括8-羟基-脱氧鸟苷(8OHdG)、8-羟基鸟苷(8HOG)。在示例性实施例中，可以组合方式测定或测量AOX1表达或活性的任两种或更多种标志物。例如，AOX1mRNA可以与脂质过氧化产物诸如4HNE组合测量。典型地，将通过所述一种或多种标志物测定的受试者中AOX1的表达或活性水平与其中不存在氧化性损伤的组织中的AOX1表达或活性、或其一种或多种标志物的一个或多个参考值进行比较。可以从一个或多个对照或参考个体获得或得到参考值。替代性地，可以从在不同时间点从受试者获得的一个或多个生物样品获得参考值，所述参考值可以用作可以与来自受试者的另外的生物样品进行比较的基线值。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于检测或确定身体组织的老化的方法，所述方法包括测量从受试者获得的生物样品中醛氧化酶1(AOX1)表达或活性的一种或多种标志物，其中AOX1表达或活性的水平、或所述一种或多种标志物的水平指示所述组织的老化。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170303 AU 20179007401.一种用于检测或确定身体组织的老化的方法，所述方法包括测量从受试者获得的生物样品中醛氧化酶1(AOX1)表达或活性的一种或多种标志物，其中AOX1表达或活性的水平、或所述一种或多种标志物的水平指示所述组织的老化。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者正处于妊娠期。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述组织是胎盘组织。


4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述生物样品包括来自所述妊娠受试者、所述胎盘或胎儿的样品。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述生物样品包括血液、羊水、胎盘组织或由其来源的样品。


6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述生物样品包括血液或由其来源的样品。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述生物样品包括全血、血浆或血清。


8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述生物样品来源于母体。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述样品是母体血液。


10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中AOX1表达或活性的所述一种或多种标志物源自所述生物样品中存在的游离RNA或DNA、胎盘细胞片段、外来体或微粒。


11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中AOX1表达的所述一种或多种标志物包括AOX1mRNA和/或AOX1蛋白。


12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中AOX1活性的所述一种或多种标志物包括8-羟基-脱氧鸟苷(8OHdG)、8-羟基-鸟苷(8HOG)、4-羟基壬烯醛(4HNE)或丙二醛(MDA)。


13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中测量AOX1表达或活性的两种或更多种标志物的组合。


14.如权利要求13所述的方法，其中所述两种或更多种标志物包括AOX1mRNA和/或蛋白和4HNE。


15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中与参考值相比，所述生物样品中AOX1表达或活性的水平、或其所述一种或多种标志物的水平增加指示所述组织中的氧化应激和/或老化。


16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中还在所述生物样品或另外的生物样品中测量一种或多种附加氧化应激标志物。


17.如权利要求2至16中任一项所述的方法，其中在所述妊娠受试者中，与参考值相比，所述生物样品中AOX1表达或活性的水平、或其所述一种或多种标志物的水平增加指示胎盘老化、先兆子痫、宫内生长受限、过期妊娠风险、死产风险、需要进行干预以预防过期妊娠或死产、或合适的分娩时间。


18.如权利要求17所述的方法，其中预防过期妊娠或死产的所述干预包括预防性剖腹产、引产和/或给予治疗以预防或延迟胎盘老化或延长胎儿在子宫内的存活期。


19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在来自妊娠受试者的、随时间推移从所述受试者获得的一个或多个生物样品中测量AOX1表达或活性的所述一种或多种标志物。


20.如权利要求19所述的方法，当所述方法用于监测妊娠期间死产的风险时。


21.如权利要求20所述的方法，其中每两周、每周或每天从所述妊娠受试者获得所述一个或多个生物样品；其中AOX1表达或活性、或其所述一种或多种标志物的水平随时间推移而增加指示死产风险增加。


22.一种用于检测胎盘老化的方法，所述方法包括从妊娠受试者获得生物样品并测量所述生物样品中胎盘AOX1表达或活性的一种或多种标志物，其中AOX1表达或活性的水平、或其所述一种或多种标志物的水平指示胎盘老化。


23.如权利要求22所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·史密斯，K·梅汀，
申请(专利权)人：纽卡斯尔大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU