经鼻给药用医药组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供一种通过提高利福平向脑的直接转移性、抑制向肝脏的首次通过，从而可长期给药的利福平的投药技术。含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分、用于痴呆症的预防或治疗的经鼻给药用医药组合物，通过提高利福平向脑的直接转移性、抑制向肝脏的首次通过，可长期给药。

Transnasal pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经鼻给药用医药组合物
本专利技术涉及一种医药组合物，其为经鼻给药用医药组合物，治疗效果高且副作用得到抑制，从而对痴呆症的预防或治疗有用。
技术介绍
痴呆症有因脑血管障碍而发病的脑血管性痴呆症、和异常蛋白质积聚于脑中而发病的变性性痴呆症。后者有β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau积聚的阿尔茨海默病(AD)、tau或TDP-43积聚的额颞叶痴呆症(FTD)、α-突触核蛋白积聚的路易小体痴呆症(DLB)等。认为这些蛋白质在脑内形成寡聚体，并损害神经细胞的功能而发病。基于该想法，正在开发具有抑制这些蛋白质的产生、抑制寡聚体的形成、将凝集的蛋白质从脑中除去等作用的药来作为变性性痴呆症的治疗药。例如，对于AD，已经开发了与Aβ的产生有关的酶(β-分泌酶或γ-分泌酶)的抑制药、将Aβ从脑中除去的Aβ疫苗、Aβ抗体等，供于临床试验。但是，迄今为止，由于出现出乎意料的副作用或没有产生所期待的药效等理由，其大部分在临床上失败。另一方面，作为抗生素而众所周知的利福平因其抗菌作用，一直以来被用作经口药。进而，还已知利福平具有自由基除去作用，作为其作用之一，报道有与抑制Aβ凝集反应有关(参照非专利文献1)。现有技术文献非专利文献非专利文献1：Tomiyama,T.外6名著、“Inhibitionofamyloidbetaproteinaggregationandneurotoxicitybyrifampicin.Itspossiblefunctionasahydroxylradicalscavenger.”、JBiolChem、1996年、Vol.271、p.6839-6844
技术实现思路
专利技术所要解决的问题认为以AD为对象的临床试验中的Aβ标靶药(Aβ产生酶的抑制药、Aβ疫苗、Aβ抗体等)的失败原因在于，如果不考虑副作用的问题，则在于给药时期过晚。即，认为除去Aβ如果不是在神经细胞开始死亡的痴呆症发病前则没有意义。因此，Aβ标靶药的作用应该不是在于治疗而在于预防。需要说明的是，报道有即使通过tau标靶药中最初进入临床试验的tau凝集抑制药，在以AD为对象的临床试验中，也没有看到认知功能改善作用。认为该结果也显示出，即使是tau标靶药，在痴呆症发病后给药也过晚。但是，现在许多开发中的治疗药并不是在预防性给药的前提下开发的，在费用、副作用、给药法等方面存在问题。另一方面，为了预防痴呆症而投药时，由于发病时间不清楚，因此，需要设想相当长的期间作为投药期间。另一方面，本专利技术人发现：利福平在活体外会抑制Aβ、tau、α-突触核蛋白的寡聚体形成；并且在对积聚Aβ的AD的模型小鼠或积聚tau的FTD的模型小鼠经口给药时，可抑制这些蛋白质寡聚体的脑内积聚，使小鼠的认知功能恢复。因此，本专利技术人研究了利用利福平的这种作用，以将一直以来用作抗生素的经口药利福平重新定位为痴呆症预防药，使其实用化。但是，进行这样的研究的结果面临如下问题：利福平引起的肝损害或药物相互作用等副作用是严重的，因此，不能在以利福平为预防药的前提下长期服用。在此的药物相互作用是指以下现象：利福平在肝细胞中诱导与药物代谢有关的细胞色素P450(CYP)和P-糖蛋白，从而使同时服用的其它药的效果减弱。在此，经口摄取利福平时，从小肠被吸收，经过门静脉而被运输至肝脏。通常，所吸收的药的大部分在肝脏中被分解、失活，仍旧保持活性而进入大循环的是所给药的药的极少一部分(将其称为首过效应)。进而，在血液和脑之间存在限制物质交换的血脑屏障(BBB)，血液中的利福平中的进入脑的利福平为其另外极少一部分(数％～数十％左右)。认为在迄今为止的利福平的投药中，通过摄取预先补充了因首过效应及BBB而失去的量的相应量，其结果，确保了显现利福平的药效所需要的脑内浓度。而且，认为在药通过肝脏时产生了利福平的副作用。因此，本专利技术的目的在于，提供一种通过提高利福平向脑的直接转移性、抑制向肝脏的首次通过，从而能够长期给药的利福平的投药技术。用于解决问题的技术方案本专利技术人深入研究的结果发现，通过经鼻给药利福平，可解决上述课题。本专利技术是基于上述的见解进一步重复进行研究而完成的。即，本专利技术提供以下所示的方式的专利技术。方案1.一种经鼻给药用医药组合物，其含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分，用于痴呆症的预防或治疗。方案2.根据方案1所述的经鼻给药用医药组合物，其中，所述利福平类的有效给药量为0.15mg/kg/天以上且3.75mg/kg/天以下。方案3.根据方案1或2所述的经鼻给药用医药组合物，其用于痴呆症的预防。方案4.根据方案1～3中任一项所述的经鼻给药用医药组合物，其中，所述痴呆症为阿尔茨海默病。方案5.一种利福平类的用途，其用于制造用于痴呆症的预防或治疗的经鼻给药用医药组合物，且选自利福平、其衍生物、及它们的盐中利福平。方案6.一种痴呆症的治疗方法，其包含以下工序：对痴呆症患者经鼻给药有效量的选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类。方案7.一种痴呆症的预防方法，其包含以下工序：对痴呆症发病风险高的未发病者经鼻给药有效量的选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类。专利技术效果根据本专利技术的医药组合物，提供一种投药技术，其通过制备利福平作为经鼻给药药剂，从而实现非侵入、高药效及低副作用，由此能够长期给药，因此，不仅可以应用于痴呆症的治疗，而且也可以应用于痴呆症的预防。附图说明图1是实验例1中进行的行动试验的结果，显示利福平给药对小鼠的认知功能的利福平效果。图2是实验例1中进行的免疫染色的结果，显示利福平对Aβ寡聚体、突触素的利福平效果。图3显示基于图2的免疫染色的Aβ寡聚体的定量结果。图4显示基于图2的免疫染色的突触素的定量结果。图5是实验例1中进行的免疫染色的结果，显示利福平对磷酸化tau的利福平效果。图6显示基于图5的免疫染色的磷酸化tau的定量结果。具体实施方式本专利技术的医药组合物的特征在于，含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分，用于痴呆症的预防或治疗、且进行经鼻给药。[利福平类]本专利技术的医药组合物含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分。利福平类具有抑制作为变性性痴呆症的阿尔茨海默病、额颞叶痴呆症、路易小体痴呆症等的原因蛋白质即β-淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白的寡聚体形成的作用。认为利福平类具有萘氢醌或萘醌结构，该结构有助于作为利福平的自由基清除剂的作用。利福平通常为下述式(I)表示的化合物。作为利福平的衍生物，只要是具有萘氢醌或萘醌结构且在药学上允许的物质，就没有特别限定，例如可举出3-甲酰基利福霉素SV、利福霉素S、利福霉素B、利福霉素SV、主要活性代谢物25-去乙酰基利福平等。在利福平衍生物中，从抑制因长期给药导致的耐药菌的诱导的观点考虑，优选不具有担负本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种经鼻给药用医药组合物，其含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分，所述经鼻给药用医药组合物用于痴呆症的预防或治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 JP 2017-1329551.一种经鼻给药用医药组合物，其含有选自利福平、其衍生物、及它们的盐中的利福平类作为有效成分，所述经鼻给药用医药组合物用于痴呆症的预防或治疗。


2.根据权利要求1所述的经鼻给药用医药组合物，其中，
所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：富山贵美，梅田知宙，
申请(专利权)人：株式会社梅迪拉博RFP，
类型：发明
国别省市：日本;JP