用于预防肥胖症的甜菜碱制造技术

本发明专利技术提供了一种甜菜碱化合物，该甜菜碱化合物应用于预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱，其中所述预防包括直接对婴儿期的受试者施用所述甜菜碱化合物，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用所述甜菜碱化合物。还提供了用于该应用的包含有效量的甜菜碱化合物以及一种或多种药学上或食用可接受的赋形剂和/或载体的组合物。

Betaine for obesity prevention

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防肥胖症的甜菜碱本申请要求于2017年5月12日提交的欧洲专利申请EP17382270.1的权益。
本专利技术涉及营养和疾病领域，更具体地涉及预防和治疗肥胖症及相关疾病。
技术介绍
肥胖症被广泛认为是一种慢性疾病，与许多严重的健康问题相关，包括2型糖尿病、心血管疾病、高血压和至少数十种癌症。在过去的三十年中，肥胖症和超重的患病率大幅上升，并影响了全球6亿多人。世界各地的权威机构都将其视为21世纪最严重的公共卫生问题之一。体重过度增加受多种因素影响，包括遗传易感性、营养不良、个人行为以及环境和社会因素。膳食营养素在肥胖症中的作用长期以来一直存在争议，并且已经进行了许多研究以寻找可用于预防和治疗肥胖症的化合物，但收效甚微。尽管对疗法和膳食补充剂进行了深入研究，但预防和治疗肥胖症的黄金标准是节食和体育锻炼。然而，膳食计划通常会在短期内导致体重减轻，但是难以保持这种体重减轻，经常需要持续运动和永久较低的食物能量膳食。在肥胖症和超重人群中，不遵守该方案和随后重量增加的情况特别高。外科手术干预对于肥胖症的治疗是有效的，并且在一些国家中对严重肥胖症患者常规进行。程序类型包括腹腔镜可调式镜胃束带术、Roux-en-Y胃旁路术、垂直袖状胃切除术和胆胰分流术。严重肥胖症的外科手术与长期体重减轻、肥胖症相关状况的改善、以及总体死亡率降低有关。但是，公共卫生的相关成本很高，并且约17％的病例发生并发症(7％的病例需要再次手术)。由于其成本和风险，研究人员正在寻找针对这种状况的其他有效但侵入性较小的治疗方法。r>在发达国家中儿童肥胖症一直在逐步增加，并已成为主要的公共关注问题。全球各国政府制定战略计划并启动官方宣传计划，以提高对此问题的认识。但是，儿童肥胖症不易应对，因为儿童难以遵守持续节食，并且不建议外科手术干预。在预防策略上正在做出巨大的努力，但是面对生活方式和膳食习惯，这些往往会失败。普遍的共识是，应特别重视对发展儿童期肥胖症的风险的人群的预防策略。在风险因素中，母亲超重导致生长加快，并且是儿童期肥胖症的主要预测指标。这对于肥胖症的流行病学具有至关重要的影响，因为儿童期超重通常被追踪到成年生活中，从而导致肥胖症的循环，这使肥胖症和代谢风险持续到子孙后代。产后营养也被描述为在决定生长和肥胖症风险中起重要作用。与母乳喂养相比，配方食品一直与儿童期超重有关，其组成会影响肥胖症风险。母乳喂养的持续时间与肥胖症风险呈负相关，而乳组成(包括寡糖多样性和激素水平)的差异与婴儿的成长、肥胖和微生物群组成相关。但是，尽管一些报告已经确定了由母亲肥胖症引起的乳组成变化(瘦素、胰岛素、IL-6、TNF-α较高)，但这些变化与婴儿加速增重无关，甚至被认为是保护性因素。因此，对特定的乳成分如何导致肥胖症风险的母婴传播还知之甚少。由于肥胖症的高发及其相关的健康后果，需要有效的策略来减少肥胖症的发病率，尤其是终止致肥胖症循环，这种致肥胖症循环使这种不健康状态在有这种危险的子孙后代中持续。
技术实现思路
专利技术人惊讶地发现，对婴儿施用甜菜碱不仅在进行补充甜菜碱时，而且在甜菜碱补充已经停止很久以后所述婴儿以后的生命来都可降低肥胖症和相关疾病的发生率。在下面的实施例中证明了这种惊人的效果。如实施例中所示，专利技术人已经发现，较低的乳甜菜碱含量与具有肥胖症风险的婴儿的早期生长加快之间有很强的联系。此外，小鼠中的母体补充实验表明，哺乳期甜菜碱的摄入增加降低了肥胖并改善整个成年期的全身代谢。因此，本专利技术的第一方面提供了一种甜菜碱化合物，所述甜菜碱化合物应用于预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱，其中所述预防包括直接对婴儿期的受试者施用所述甜菜碱化合物，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用所述甜菜碱化合物。还可以将上述方面重新阐述为甜菜碱化合物在制备用于预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱的组合物中的应用，其中所述预防包括直接对婴儿期的受试者施用甜菜碱化合物，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用甜菜碱化合物。本专利技术还涉及预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱的方法，该方法包括直接对婴儿期的受试者施用，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用有效量的甜菜碱化合物以及药学上或食用可接受的赋形剂和/或载体。在第二方面，本专利技术提供了一种组合物，其包含有效量的甜菜碱化合物以及一种或多种药学上或食用可接受的赋形剂和/或载体，其用于上述应用。该组合物可以是药物组合物(即药物)或非药物组合物，例如可食用组合物，例如食品或膳食补充剂。附图说明图1:A)甜菜碱的相对水平，以任意单位计。B)乳常量营养素成分，以g/100mL计(n＝5/组)；Ch，糖；Prot，蛋白质，C)乳能量含量，以Kcal/mL计(n＝5/组)。D)2周龄雄性中以任意单位计的血浆甜菜碱水平(n＝6/组)。E)哺乳期后代体重(左图代表雄性，n＝18；右图代表雌性，n＝12)；Y轴表示体重，以g计；X轴表示生命的周数。F)1周龄的乳摄入量，以体重百分比表示(n＝4升/组))。数据是平均值±标准误差。*,t-检验p<0.05；**,p<0.0001。对于所有柱状图，白色柱表示来自对照母体的乳(n＝8)，黑色柱表示来自甜菜碱处理的母体的乳(n＝8)。图2:A)在来自对照母体(白色柱，n＝7)或甜菜碱处理的母体(黑色柱，n＝9)的6周龄雄性小鼠中的脂肪质量，以g(右)和％(左)表示。B)来自肥胖对照母体(MO-C，n＝19)或甜菜碱处理母体(MO-B，n＝21)的雄性后代的体重；Y轴表示体重(g)；X轴表示周龄。C)1周龄的乳摄入量(n＝3升/组)，以体重百分比表示。D)6周龄的雄性小鼠的脂肪质量，以g表示(n＝8/组)。数据是平均值±标准误差。*,t-检验p<0.05；**,p<0.0001。图3.在2周龄(A)和6周龄(B)时，甜菜碱处理母体(B，n＝10)或对照母体(C，n＝10)的雄性后代中通过LEfSe鉴定的差异富集属的相对丰度(％)。图4:A)寿命6周时，回肠切片中表示为杯状细胞/100μm的杯状细胞数(n＝16/组)。B)炎症标志物Ccl2mTlr4和Cd11c的mRNA在6周龄雄性小鼠(n＝8-10/组)的eWAT中的相对表达。C)6周龄雄性小鼠(n＝10/组)的炎症标志物MCP1、IL-6和Pai-1的循环水平，以pg/mL表示。D)寿命6周时nuc8的相对回肠mRNA水平(n＝8/组)。数据是平均值±标准误差。*,t-检验p<0.05；#,Mann-WhitneyU检验p<0.05。对于所有图，白色柱表示对照小鼠(C,n＝10)，黑色柱表示甜菜碱处理的小鼠(B,n＝10)。图5:A)断乳后给对照(白色柱/圆圈，n＝16)或甜菜碱处理的母体(黑色柱/圆圈，n＝16)的雄性后代以饲料喂养，并监测体重(以g表示；Y轴)至24周龄(X轴周龄)。B)处死后的肝脏(L)和eWAT重量，以g表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甜菜碱化合物，所述甜菜碱化合物应用于预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱，其中所述预防包括直接对婴儿期的受试者施用所述甜菜碱化合物，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用所述甜菜碱化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170512 EP 17382270.11.一种甜菜碱化合物，所述甜菜碱化合物应用于预防受试者的肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱，其中所述预防包括直接对婴儿期的受试者施用所述甜菜碱化合物，或在母乳喂养期间对受试者的母亲施用所述甜菜碱化合物。


2.如权利要求1所述应用的甜菜碱化合物，其中，所述甜菜碱化合物具有式(I)：



其中：
X是N或As；
R1和R2独立地为(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基可选地取代有一个或多个卤素原子；并且
R3和R4与和它们连接的原子一起形成5至6元环，所述环可选地取代有一个或多个选自OH、卤素和(C1-C3)烷基的取代基，所述(C1-C3)烷基可选地取代有一个或多个卤素原子；或者
R3是(C1-C6)烷基；且
R4是H或(1H-吲哚-3-基)甲基。


3.如权利要求2所述应用的甜菜碱化合物，其中，所述甜菜碱化合物是甘氨酸甜菜碱。


4.如权利要求1-3中任一项所述应用的甜菜碱化合物，其用于预防肥胖症。


5.如权利要求1-4中任一项所述应用的甜菜碱化合物，其中，对肥胖症、过度脂肪累积、和/或与前两者中任一种相关的代谢紊乱的预防包括在受试者的儿童期、受试者的青春期和/或受试者的成年期的预防。


6.如权利要求1-5中任一项所述应用的甜菜碱化...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·勒兰·马丁内斯，J·C·希门尼斯·奇利亚龙，M·雷蒙·克劳埃尔，
申请(专利权)人：圣胡安德申医院，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES