给药方案以及相关组合物和方法技术

在某些方面，本发明专利技术提供了细胞反应性坎普他汀类似物和包含细胞反应性坎普他汀类似物的组合物。在某些方面，本发明专利技术进一步提供了使用细胞反应性坎普他汀类似物的方法，例如，治疗补体介导的病症,例如，用于抑制对细胞、组织或器官的补体介导的损伤。在某些方面，本发明专利技术提供了长效坎普他汀类似物和包含长效坎普他汀类似物的组合物。在某些方面，本发明专利技术另外提供了使用长效坎普他汀类似物的方法，例如，用于治疗补体介导的病症，例如，用于抑制对细胞、组织或器官的补体介导的损伤。在某些方面，本发明专利技术提供了靶向坎普他汀类似物和包含靶向坎普他汀类似物的组合物。在某些方面，本发明专利技术另外提供了使用靶向坎普他汀类似物的方法，例如，用于治疗补体介导的病症，例如，用于抑制对细胞、组织或器官的补体介导的损伤。

Administration plan and related compositions and methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】给药方案以及相关组合物和方法相关申请案的交叉参考本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请案第62/483,295号和2017年4月13日提交的美国临时申请案第62/485,343号在35U.S.C.119(e)下的权利，其各自的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
补体是由超过30种血浆蛋白和细胞结合的蛋白组成的系统，该系统在先天性免疫和适应性免疫中起重要作用。补体系统的蛋白通过多种蛋白相互作用和裂解事件在一系列酶促级联中起作用。补体激活通过3个主要途径而发生：抗体依赖性的经典途径，旁路途径，和结合甘露糖的凝集素(MBL)途径。不适当的或过度的补体激活是许多严重疾病和病症的根本原因或促成因素，在过去的数十年中已经做出了大量努力来探究不同的补体抑制剂作为治疗剂。
技术实现思路
在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及某些长效坎普他汀(compstatin)类似物。例如，本专利技术提供了和/或涉及此类长效坎普他汀类似物，包含其的组合物，以及制备、鉴定、表征和/或使用其的方法。在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及一种生理上可接受的组合物，其包含长效坎普他汀类似物。在某些方面，本专利技术提供了和/或涉及一种药用级组合物，其包含长效坎普他汀类似物。在一些方面，本公开描述了特别有用的长效坎普他汀类似物，并且还提供了特定的剂量、剂型、给药方案、单位剂量组合物，以及与给人受试者施用长效坎普他汀类似物(例如，如患有和/或易患一种或多种某些疾病、病症或病症的特定的人受试者)有关的其它技术，以及其它内容。在某些方面，本专利技术提供了治疗需要治疗补体介导的病症的受试者的方法，所述方法可以包括：使用特定的剂量、剂型(例如，单位剂量组合物和/或特定的制剂)和/或给药方案(例如，在某些实施方案中确定为对于治疗某些疾病、病症或状况特别理想的施用途径，给药的时机等)给所述受试者施用长效坎普他汀类似物。在某些实施方案中，根据本公开所述的待治疗的补体介导的病症是阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)或与补体介导的溶血有关的其它病症。在某些实施方案中，所述病症是缺血/再灌注(I/R)损伤(例如，由于心肌梗塞、血栓栓塞性中风或外科手术。在某些实施方案中，所述病症是创伤。在某些实施方案中，所述病症是移植排斥。在某些实施方案中，所述病症是慢性呼吸病症，例如，哮喘或COPD。在本申请中提及的所有文章、书籍、专利申请、专利、其它出版物、网站和数据库通过引用并入本文。在说明书和任意并入的参考文献之间冲突的情况下，以说明书(包括对其做出的任何修改)为准。除非另有说明，在本文中使用本领域接受的术语和缩写的含义。本文中描述的某些方面的实践可以采用本领域普通技术范围内的分子生物学、细胞培养、重组核酸(例如，DNA)技术、免疫学、和/或核酸和多肽的合成、检测、操作和量化等常规的技术。参见，例如，Ausubel,F.等(编)，CurrentProtocolsinMolecularBiology，CurrentProtocolsinImmunology，CurrentProtocolsinProteinScience和CurrentProtocolsinCellBiology，所有均为JohnWiley&Sons,N.Y.出版，例如，当前的2010年1月版或其后的版本；Sambrook，Russell和Sambrook，MolecularCloning:ALaboratoryManual，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，2001或2012年的第4版。附图说明图1的图显示了随着肽浓度(μM)而变化的坎普他汀类似物CA28(SEQIDNO:28)和3种长效坎普他汀类似物(CA28-1、CA28-2、CA28-3)的补体激活抑制活性百分比。使用经典的补体抑制测定，在体外试验了补体激活的抑制。该图显示了通过平均2组测量的结果所得到的值。CA28(圆圈；红色)，CA28-1(交叉(x)；蓝色)；CA28-2(三角形；绿色)，CA28-3(正方形；紫色)。图2的图显示了随着化合物浓度(μM)而变化的CA28和长效坎普他汀类似物CA28-2和CA28-3的补体激活抑制活性百分比。CA28(正方形，浅灰色)，CA28-2(菱形，黑色)，CA28-3(圆圈，深灰色)。CA28-3是含有多个肽部分的化合物。尽管每个肽部分的活性小于单个CA28分子的活性，在摩尔基础上，CA28-3的总活性超过CA28的活性。图3的图显示了在单次静脉内注射以后，食蟹猴中CA28和长效坎普他汀类似物CA28-2和CA28-3的血浆浓度相对于时间的关系。以200mg/kg施用CA28。分别以50mg/kg施用CA28-2和CA28-3。在为这些实验计算剂量时，假定施用的CA28-2和CA28-3物质由80％(w/w，基于干重)的活性化合物组成。但是，在样品分析过程中，标准曲线假定100％(w/w，基于干重)的活性化合物，超出30％的估测值。因而，Cmax的值会高估实际的Cmax。CA28(正方形，浅灰色)，CA28-2(三角形，黑色)，CA28-3(圆圈，深灰色)。图4的图显示了随着化合物浓度(μM)而变化的CA28和长效坎普他汀类似物CA28-4的补体激活抑制活性百分比。使用经典的补体抑制测定，在体外试验了补体激活的抑制。该图显示了通过平均CA28-4的4组测量的结果所得到的值。CA28(正方形，浅灰色)，CA28-4(交叉，黑色)。图5的图显示了在单次静脉内注射以后，食蟹猴中CA28和长效坎普他汀类似物CA28-2、CA28-3和CA28-4的浓度相对于时间的关系。以200mg/kg施用CA28。分别以50mg/kg施用CA28-2、CA28-3和CA28-4。在为这些实验计算剂量时，假定施用的CA28-2和CA28-3物质由80％(w/w，基于干重)的活性化合物组成。但是，在样品分析过程中，标准曲线假定100％(w/w，基于干重)的活性化合物。因而，Cmax的值会将在指定的剂量(基于干质量)施用这些化合物时所达到的Cmax高估30％的估测值。CA28(正方形，浅灰色)，CA28-2(三角形，黑色)，CA28-3(圆圈，深灰色)，CA28-4(倒三角形，黑色)。图6是代表性的色谱图，显示了使用反相HPLC对基于PEG的长效坎普他汀类似物的紫外线(UV)检测。具有33.68分钟的保留时间(RT)的峰代表PEG化的坎普他汀类似物并具有96％的相对面积。图7的图显示了随着化合物浓度(μM)而变化的CA28和长效坎普他汀类似物CA28-2CS、CA28-2GS、CA28-2HS和CA28-2TS的补体激活抑制活性百分比。CA28-2CS(菱形，红色)；CA28-2GS(交叉，蓝色)；CA28-2HS(三角形，绿色)；CA28-2TS(正方形，黑色)。图8的图显示了随着化合物浓度(微摩尔)而变化的CA28和双官能化长效坎普他汀类似物CA28-2GS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生理上可接受的或药用级的组合物，所述组合物包含细胞反应性坎普他汀类似物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,295;20170413 US 62/485,3431.一种生理上可接受的或药用级的组合物，所述组合物包含细胞反应性坎普他汀类似物。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是生理上可接受的。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药用级组合物。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物对于人体施用而言是药学上可接受的。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含能够共价地结合哺乳动物细胞的细胞反应性官能团。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含含有细胞反应性官能团的细胞反应性部分。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含与巯基(SH)基团反应以形成共价键的细胞反应性官能团。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含与胺基团反应以形成共价键的细胞反应性官能团。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含马来酰亚胺基团。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含细胞反应性部分，其中所述细胞反应性部分包含细胞反应性官能团。


11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含细胞反应性官能团、坎普他汀类似物部分和连接部分，所述连接部分将所述细胞反应性坎普他汀类似物的细胞反应性官能团与坎普他汀类似物部分的部分分隔开。


12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物包含氨基酸，所述氨基酸的侧链含有式(NH)—R的基团，其中R代表包含细胞反应性官能团的部分。


13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly(SEQIDNO:3)的核心序列的环状肽，其中X'aa和Xaa选自Trp和Trp类似物，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa(SEQIDNO:4)的核心序列的环状肽，其中X'aa和Xaa各自独立地选自Trp和Trp类似物，且X"aa选自His、Ala、无支链的单甲基氨基酸、Phe、Trp和Trp类似物，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列，且X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa2、X"aa3-X"aa4和X"aa5与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa1-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X'aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，其中所述肽经由X'aa2和X"aa4之间的键而环化，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


17.根据权利要求16所述的组合物，其中X'aa2和X"aa4是Cys，且其中X"aa1任选地是Ala或无支链的单甲基氨基酸，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


18.根据权利要求16所述的组合物，其中X'aa2和X"aa4是Cys，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5中的任意一个或多个与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且X"aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是包含具有以下序列的环状肽的化合物：
Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa2*-Gly-Xaa3-His-Arg-Cys-Xaa4(SEQIDNO:6)；其中：
Xaa1是Ile、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，且B1代表第一封端部分；
Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；
Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；
Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被第二封端部分B2替代；且
所述2个Cys残基通过二硫键连接，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


20.根据权利要求19所述的组合物，其中
Xaa1是Ile、Val、Leu、Ac-Ile、Ac-Val、Ac-Leu或包含Gly-Ile或Ac-Gly-Ile的二肽；
Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；
Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；
Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被-NH2替代。


21.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2是具有比Trp更高的疏水性的Trp类似物。


22.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2是Trp类似物，其包含被取代的或未被取代的二环芳族环组分或2个或更多个被取代的或未被取代的单环芳族环组分。


23.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其具有在吲哚环上的带负电取代基，且不具有与Trp相比增加的疏水性。


24.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基。


25.根据权利要求19所述的组合物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基，且Xaa2*是Trp。


26.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有选自SEQIDNO:9-36的序列的环状肽，且包含细胞反应性部分。


27.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有选自SEQIDNO:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的环状肽，且包含细胞反应性部分。


28.根据权利要求19所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物包含具有SEQIDNO:28、32或34的序列的环状肽。


29.根据权利要求1所述的组合物，其中所述坎普他汀类似物是这样的化合物：所述化合物包含具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa1-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X'aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4不是Cys，且所述肽经由X'aa2和X"aa4之间的键而环化，且其中所述化合物包含细胞反应性部分。


30.根据权利要求29所述的组合物，其中X'aa1、X'aa3、X"aa2、X"aa3和X"aa5中的任意一个或多个与根据权利要求18-28中的任一项所述的肽中的对应位置处的氨基酸相同，且X"aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸。


31.根据权利要求29所述的组合物，其中X'aa2和X"aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。


32.根据权利要求29所述的组合物，其中X'aa1、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3和X"aa5与根据权利要求18-28中的任一项所述的环状肽中的对应位置处的氨基酸相同，且其中，任选地，X'aa2和X"aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。


33.根据权利要求10-32中的任一项所述的组合物，其中所述环状肽在N末端被乙酰化，在C末端被酰胺化，或者既在N末端被乙酰化又在C末端被酰胺化。


34.一种分离的细胞或器官，其具有与其共价地键合的坎普他汀类似物。


35.根据权利要求34所述的分离的细胞或器官，其中所述分离的细胞或器官是人类细胞或器官。


36.根据权利要求34所述的分离的细胞或器官，其中所述分离的细胞是血细胞，或所述分离的器官是心脏、肾、肝、肺或胰腺。


37.一种降低细胞或器官对补体依赖性的损伤的敏感性的方法，所述方法包括：使所述细胞与细胞反应性坎普他汀类似物接触，其中所述细胞反应性坎普他汀类似物共价地结合所述细胞或器官。


38.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官是人类细胞或器官。


39.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞是血细胞，或所述器官是心脏、肾、肝、肺或胰腺。


40.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官是将要移植进受试者中的分离的细胞或器官，且所述方法包括：在移植之前，使所述细胞或器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。


41.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官已经被移植进受试者中，且所述方法包括：在移植之后，使所述器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。


42.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：用包含所述细胞反应性坎普他汀类似物的流体灌注所述器官。


43.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述器官移植进受试者中的过程中，使所述细胞或器官与所述细胞反应性坎普他汀类似物接触。


44.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述细胞或器官移植进受试者中以后，将所述细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者。


45.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法包括：在将所述器官移植进受试者中以后，将所述细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者，其中将所述细胞反应性坎普他汀类似物局部地施用给所移植的器官。


46.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞或器官已经或将要移植进受试者中，所述受试者处于发展超急性或急性补体介导的输血反应或器官排斥的高危中。


47.一种治疗受试者的方法，所述受试者需要治疗补体介导的病症，所述方法包括：将细胞反应性坎普他汀类似物施用给所述受试者。


48.根据权利要求47所述的方法，其中将所述细胞反应性坎普他汀类似物局部地施用至处于补体介导的损伤的风险中的部位或经历补体介导的损伤的部位。


49.根据权利要求47所述的方法，其中所述病症导致对红细胞的补体介导的损伤，并且通过血管内施用所述细胞反应性坎普他汀类似物。


50.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者具有补体调节缺陷。


51.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗移植排斥。


52.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗缺血/再灌注损伤。


53.根据权利要求47所述的方法，其中所述受试者需要治疗溶血性贫血。


54.一种长效坎普他汀类似物，其包含一个或多个坎普他汀类似物部分以及具有10千道尔顿(kD)至45kD之间的分子量的聚合物，所述聚合物作为降低清除率的部分(CRM)。


55.根据权利要求54所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有20千道尔顿(kD)至45kD之间的分子量的聚合物，所述聚合物作为CRM。


56.根据权利要求54或55所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有30千道尔顿(kD)的分子量的聚合物，所述聚合物作为降低清除率的部分。


57.根据权利要求54或55所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含具有40千道尔顿(kD)的分子量的聚合物，所述聚合物作为降低清除率的部分。


58.根据权利要求54-57中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含聚乙二醇(PEG)。


59.根据权利要求54-58中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含直链PEG。


60.根据权利要求54-58中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含支链PEG。


61.根据权利要求59所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含直链PEG，且包含在所述直链PEG的每个末端处连接的坎普他汀类似物部分。


62.根据权利要求60所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG。


63.根据权利要求62所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG，且至少约50％的所述分支具有与其连接的坎普他汀类似物部分。


64.根据权利要求63所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含具有3-10个分支的支链PEG，且至少约75％的所述分支具有与其连接的坎普他汀类似物部分。


65.根据权利要求54-57中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述聚合物包含人血清白蛋白。


66.根据权利要求54-65中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其包含2-10个坎普他汀类似物部分。


67.根据权利要求54-66中任一项所述的长效坎普他汀类似物，其包含2-100个坎普他汀类似物部分。


68.根据权利要求54-67中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少2天的血浆半衰期。


69.根据权利要求54-68中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少3天的血浆半衰期。


70.根据权利要求54-69中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当静脉内注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少4天的血浆半衰期。


71.根据权利要求54-70中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为具有相同氨基酸序列、但是不包含所述降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约20％。


72.根据权利要求54-71中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为不包含所述降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约30％。


73.根据权利要求54-72中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含多个坎普他汀类似物部分，且所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性至少约等于所述坎普他汀类似物部分的活性的总和。


74.根据权利要求54-73中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的终末半衰期是可比较剂量的不包含所述CRM的对应坎普他汀类似物的终末半衰期的至少5倍。


75.根据权利要求54-74中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物在可比较剂量下的Cmax是不包含所述降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的Cmax的至少10倍。


76.根据权利要求54-75中任一项所述的长效坎普他汀类似物，当皮下注射进灵长类动物中时，其具有至少2天的血浆半衰期。


77.根据权利要求76所述的长效坎普他汀类似物，当皮下注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少3天的血浆半衰期。


78.根据权利要求76所述的长效坎普他汀类似物，当皮下注射进灵长类动物中时，所述长效坎普他汀类似物具有至少4天的血浆半衰期。


79.根据权利要求76-78中任一项所述的所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为不包含降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的活性的至少约20％。


80.根据权利要求76-79中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物的摩尔活性为包含相同氨基酸序列、但是不包含所述降低清除率的部分的坎普他汀类似物的活性的至少约30％。


81.根据权利要求76-79中任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含多个坎普他汀类似物部分，且其摩尔活性为所述坎普他汀类似物部分的活性总和的至少约10％。


82.根据权利要求76中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物在可比较剂量下的Cmax是不包含所述降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的Cmax的至少10倍。


83.根据权利要求54-82中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其具有可比较剂量的不包含所述降低清除率的部分的对应坎普他汀类似物的至少约30％的活性和所述对应坎普他汀类似物的至少10倍的Cmax，并且具有至少3天的血浆半衰期。


84.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly(SEQIDNO:3)的核心序列的环状肽，其中X'aa和Xaa选自Trp和Trp类似物。


85.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa(SEQIDNO:4)的核心序列的环状肽，其中X'aa和Xaa各自独立地选自Trp和Trp类似物，且X"aa选自His、Ala、无支链的单甲基氨基酸、Phe、Trp和Trp类似物。


86.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，且X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa2、X"aa3-X"aa4和X"aa5与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同。


87.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa1-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X'aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，其中所述肽经由X'aa2和X"aa4之间的键而环化。


88.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中X'aa2和X"aa4是Cys，且其中X"aa1任选地是Ala或无支链的单甲基氨基酸。


89.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中X'aa2和X"aa4是Cys，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5中的任意一个或多个与坎普他汀中的对应位置处的氨基酸相同，且X"aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸。


90.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有以下序列的环状肽：
Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa2*-Gly-Xaa3-His-Arg-Cys-Xaa4(SEQIDNO:6)；其中：
Xaa1是Ile、Val、Leu、B1-Ile、B1-Val、B1-Leu或包含Gly-Ile或B1-Gly-Ile的二肽，且B1代表第一封端部分；
Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；
Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；
Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被第二封端部分B2替代；且
所述2个Cys残基通过二硫键连接。


91.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中
Xaa1是Ile、Val、Leu、Ac-Ile、Ac-Val、Ac-Leu或包含Gly-Ile或Ac-Gly-Ile的二肽；
Xaa2和Xaa2*独立地选自Trp和Trp类似物；
Xaa3是His、Ala或Ala类似物、Phe、Trp或Trp类似物；
Xaa4是L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、选自Thr-Ala和Thr-Asn的二肽或包含Thr-Ala-Asn的三肽，其中L-Thr、D-Thr、Ile、Val、Gly、Ala或Asn中的任一个的羧基末端-OH任选地被-NH2替代。


92.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中Xaa2是具有比Trp更高的疏水性的Trp类似物。


93.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中Xaa2是Trp类似物，其包含被取代的或未被取代的二环芳族环组分或2个或更多个被取代的或未被取代的单环芳族环组分。


94.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中Xaa2*是Trp类似物，其具有在吲哚环上的带负电取代基，且不具有与Trp相比增加的疏水性。


95.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基。


96.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中Xaa2*是Trp类似物，其包含在色氨酸的1或5位处的低级烷氧基或低级烷基取代基或在色氨酸的5或6位处的卤素取代基，且Xaa2*是Trp。


97.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含坎普他汀类似物部分，所述坎普他汀类似物部分具有选自SEQIDNO:9-36的序列的环状肽，任选地，还包含具有侧链的氨基酸，所述侧链包含伯胺或仲胺或巯基反应性基团。


98.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物部分，其中所述坎普他汀类似物包含具有选自SEQIDNO:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的环状肽。


99.根据权利要求90所述的长效坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物部分包含具有SEQIDNO:28、32或34的序列的环状肽。


100.根据权利要求54-83中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述长效坎普他汀类似物包含坎普他汀类似物部分，所述坎普他汀类似物部分包含具有X'aa1-X'aa2-X'aa3-X'aa4-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa1-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5(SEQIDNO:5)的序列的环状肽，其中X'aa4和Xaa选自Trp和Trp类似物，其中X'aa1、X'aa2、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3、X"aa4和X"aa5独立地选自氨基酸和氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4不是Cys，且所述肽经由X'aa2和X"aa4之间的键而环化。


101.根据权利要求100所述的长效坎普他汀类似物，其中X'aa1、X'aa3、X"aa2、X"aa3和X"aa5中的任意一个或多个与根据权利要求90-99中的任一项所述的肽中的对应位置处的氨基酸相同，且X"aa1是Ala或无支链的单甲基氨基酸。


102.根据权利要求100所述的长效坎普他汀类似物，其中X'aa2和X"aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。


103.根据权利要求100所述的长效坎普他汀类似物，其中X'aa1、X'aa3、X"aa1、X"aa2、X"aa3、和X"aa5与根据权利要求90-99中的任一项所述的环状肽中的对应位置处的氨基酸相同，且其中，任选地，X'aa2和X"aa4之一是具有含伯胺或仲胺的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，X'aa2和X"aa4中的另一个是具有含羧酸基团的侧链的氨基酸或氨基酸类似物，且所述键是酰胺键。


104.根据权利要求84-103中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，其中所述环状肽在N末端被乙酰化，在C末端被酰胺化，或者既在N末端被乙酰化又在C末端被酰胺化。


105.一种长效坎普他汀类似物，其包含这样的化合物：所述化合物包含(i)具有选自SEQIDNO:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的环状肽；和(ii)具有10kD至45kD之间的分子量的聚合物。


106.根据权利要求84-105中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物包含这样的化合物：所述化合物中式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物的至少一个NHS酯已经与坎普他汀类似物部分的侧链或末端中的氨基反应，条件是式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物具有10kD至45kD之间的分子量。


107.一种制备长效坎普他汀类似物的方法，所述方法包括：使式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物与坎普他汀类似物部分反应，条件是式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物具有10kD至45kD之间的分子量。


108.一种制备长效坎普他汀类似物的方法，所述方法包括：使式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物与坎普他汀类似物部分反应，所述坎普他汀类似物部分包含SEQIDNO:3-36、37、37A、38A、39A、40a或41A中的任一个的氨基酸序列，条件是式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物具有10kD至45kD之间的分子量。


109.一种长效坎普他汀类似物，其根据权利要求107-108所述的方法制备，或者在结构方面与所述长效坎普他汀类似物相同。


110.根据权利要求84-106或109或145-164中的任一项所述的长效坎普他汀类似物，所述长效坎普他汀类似物进一步包含靶向部分。


111.一种组合物，其包含根据权利要求54-105或109或145-164中的任一项所述的长效坎普他汀类似物和药学上可接受的载体。


112.一种药物组合物，其包含根据权利要求54-106或109或145-164中的任一项所述的长效坎普他汀类似物。


113.一种药物组合物，其包含根据权利要求54-106或109或145-164中的任一项所述的长效坎普他汀类似物和药学上可接受的载体。


114.一种降低细胞或器官对补体依赖性的损伤的敏感性的方法，所述方法包括：使所述细胞与根据权利要求54-106或109-113或144-165中的任一项所述的长效坎普他汀类似物或组合物接触。


115.根据权利要求114所述的方法，其中所述细胞或器官是人细胞或器官。


116.根据权利要求114所述的方法，其中所述细胞是血细胞，或所述器官是心脏、肾、肝、肺或胰腺。


117.根据权利要求114所述的方法，其中所述方法包括：将所述长效坎普他汀类似物或组合物施用给受试者。


118.一种治疗受试者的方法，所述受试者需要治疗补体介导的病症，所述方法包括：将根据权利要求54-106、109-113、144-165或167-174中的任一项所述的长效坎普他汀类似物或组合物施用给所述受试者。


119.根据权利要求118所述的方法，其中将所述长效坎普他汀类似物局部施用至处于补体介导的损伤的风险中的部位或经历补体介导的损伤的部位。


120.根据权利要求118所述的方法，其中所述病症会导致对红细胞的补体介导的损伤。


121.根据权利要求118所述的方法，其中所述病症会导致对红细胞的补体介导的损伤，且通过血管内或皮下施用所述长效坎普他汀类似物。


122.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者具有补体调节缺陷。


123.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗移植排斥。


124.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗缺血/再灌注损伤。


125.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗溶血性贫血。


126.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗自身免疫病。


127.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗神经性疼痛。


128.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗MPGN。


129.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗视神经脊髓炎。


130.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗脊髓损伤。


131.根据权利要求118所述的方法，其中所述受试者需要治疗哮喘、COPD或特发性肺纤维化。


132.根据权利要求118-131中的任一项所述的方法，其中皮下施用所述长效坎普他汀类似物。


133.根据权利要求118-131所述的方法，其中每天皮下施用所述长效坎普他汀类似物一次或多次。


134.根据权利要求118-131中的任一项所述的方法，其中透皮施用所述长效坎普他汀类似物。


135.根据权利要求118-131中的任一项所述的方法，其中使用笔装置皮下施用所述长效坎普他汀类似物。


136.根据权利要求118-131中的任一项所述的方法，其中肌肉内施用所述长效坎普他汀类似物。


137.根据权利要求118-131中的任一项所述的方法，其中所述长效坎普他汀类似物包含具有约40kD的分子量的聚合物并且每天皮下施用所述长效坎普他汀类似物1或2次，其中总的日剂量在90mg和360mg之间，任选地在180mg/天和270mg/天之间。


138.根据权利要求107或权利要求108所述的方法，其中所述式I-XVI或式A-H中的任一个的化合物和所述坎普他汀类似物部分各自包含点击功能(clickfunctionality)，且所述方法包括进行点击化学反应。


139.一种坎普他汀类似物，其包含点击化学基团。


140.根据权利要求139所述的坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物包含具有SEQIDNO:3-36、37、37A、38A、39A、40A或41A中的任一个的化合物。


141.根据权利要求139或权利要求140所述的坎普他汀类似物，其中所述点击化学基团包含叠氮、炔、辛炔、二苯并芳环辛炔。


142.根据权利要求140所述的坎普他汀类似物，其中所述点击化学基团是DBCO、DIBO、DIFO、BARAC或BCN。


143.根据权利要求140所述的坎普他汀类似物，其中所述点击化学基团适合用于无铜点击化学反应。


144.一种组合物，其包含根据权利要求139-143中的任一项所述的坎普他汀类似物和CRM，其中所述CRM包含聚合物，所述聚合物的分子量为10kD至45kD，任选地为35kD至45kD，例如，40kD。


145.一种缀合物，其通过根据权利要求139-143中的任一项所述的坎普他汀类似物与包含互补的点击化学基团的CRM反应形成，其中所述CRM包含聚合物，所述聚合物的分子量为10kD至45kD，任选地为35kD至45kD，例如，40kD。


146.一种长效坎普他汀类似物，其包含坎普他汀类似物部分和通过点击化学键缀合的CRM，其中所述CRM包含聚合物，所述聚合物的分子量为10kD至45kD，任选地为35kD至45kD，例如，40kD。


147.一种长效坎普他汀类似物，其包含坎普他汀类似物部分和...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·格罗西，P·德沙特莱，C·弗朗索瓦，P·约翰逊，C·维加，
申请(专利权)人：阿佩利斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US