苦参碱α-酮胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一类具有式I所示结构的苦参碱α‑酮胺类化合物及其制备方法，试验表明该类化合物能有效抑制TNF‑

Matrine \u03b1 - ketamine compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
苦参碱α-酮胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及一类具有抑制TNF-α过表达和或调节NK细胞免疫活性的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，以及这些化合物在人类或其它哺乳动物的与TNF-α通路和或NK细胞免疫相关的自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓纤维化症以及急/慢性移植物抗宿主反应疾病的用途。
技术介绍
TNF-α（肿瘤坏死因子）是上世纪70年代发现的一类具有多种生物效应的细胞因子，主要由活化的单核细胞/巨噬细胞/T细胞分泌，通过和细胞膜上的特异性受体结合，如通过激活Caspase蛋白酶、JNK和转录因子NF-κB三条信号通路，从而引起多个不同的生物进程，并最终实现其调控细胞的生长凋亡、肿瘤形成、免疫、炎症以及应激反应等生物学功能。而不适当的TNF-α产生以及TNF-α信号的持续激活将导致系统性人类病理进程，包括全身炎症反应综合征、炎性肠病、风湿性关节炎、神经退行性疾病、脑型疟疾、糖尿病、肿瘤、骨质疏松症、同种异体移植排斥、多发性硬化症、HBV、HCV和HIV等(BrennerD.et.al.Regulationoftumornecrosisfactorsignaling:liveorletdie.NatRevImmunol.2015,15,362)。因此，开发TNF-α调节剂一直以来备受人们世界各国药物研究工作者的关注。NK细胞是具有多种免疫学功能的淋巴样细胞，其形态与T细胞和B细胞不同，体积较大，约占外周血淋巴细胞的10%～15%。人的NK细胞一般指CD3－CD56+淋巴细胞，根据CD56在NK细胞表面表达密度的差异，可将NK细胞分为CD56dim和CD56bright两个亚群。CD56dim亚群主要存在于外周血和脾脏中，可以通过表达穿孔素的方式来杀伤肿瘤，CD56bright亚群主要存在于淋巴结、扁桃体中，可以分泌干扰素γ、白细胞介素(IL)12、15、18等细胞因子来实现免疫功能，杀伤肿瘤。NK细胞对靶细胞的识别无MHC限制性，不依赖于抗体，无需致敏就可以发挥杀伤肿瘤和病毒的功能，具有较广的抗瘤谱。尽管NK细胞并不需要肿瘤相关抗原识别来调整抗肿瘤的响应，但NK细胞同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。而肿瘤细胞表达的针对NK细胞免疫检查点的配体如杀伤细胞免疫球蛋白类似受体（KIRs）、c型凝集素受体（NKG2A/CD94）、白细胞免疫球蛋白类似受体（LILRs）、常见的免疫检查点受体（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT），可以帮助肿瘤细胞逃避NK细胞的杀伤。因此，利用特定手段激活NK细胞使其重新识别肿瘤细胞，将是有效的抗肿瘤策略。苦参碱类成分是从中药苦参、苦豆根及山豆根中发现喹诺里西啶类生物碱，主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱和槐胺碱等。研究发现，苦参碱具有激活NK细胞杀伤肿瘤细胞的作用(XuzhangLu.et.al.MatrineincreasesNKG2DligandULBP2inK562cellsviainhibitingJAK/STAT3pathway:apotentialmechanismunderlyingtheimmunotherapyofmatrineinleukemia.AmJTranslRes.2015,7,1838)。然而，苦参碱类成分的有效性和成药性仍然不足，如有效干预疾病模型TNF-α、IL-2、IL-γ等炎症细胞因子水平的剂量达到了0.5M，而其毒性剂量也在1~2M的水平，导致临床治疗安全窗口较窄，从而极大限制了它们在临床上的广泛有效应用。因此，如何提高苦参碱类成分的有效性、安全性、扩大其治疗窗口，具有重要研究意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型苦参碱α-酮胺类化合物。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供苦参碱α-酮胺类化合物的用途，该类化合物对TNF-α水平异常和或NK细胞免疫抑制有明显的干预作用，可用于预防和/或治疗TNF-α水平异常和或NK细胞抑制引起相关疾病。本专利技术提供一类新型结构的苦参碱α-酮胺类化合物或其可药用的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物，这些化合物具有通式(I)所示的结构：式中，R1、R2、R3和R4分别独立地选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺甲酰硒基、C0~C8烷胺甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳C1~C8烷胺基甲酰基、芳胺基甲酰氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶氨基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或不存在；其中，R1、R2、R3和R4所述芳基为苯基或者被1-4个选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、羧基、C0~C8烷胺磺酰基、N-亚甲基吗啉、C1~C8烷磺酰胺基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧基中的基团所取代的苯基；X为：S或O；Y为：O或不存在；Z1和Z2分别独立地选自下组基团：SO2、C=O、C=S、C=NR5、N=CR6、COCO、CH2CO、CH(CH3)CO、CH2、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、H、D或不存在；其中，R5选自H、C1~C8烷氧基；R6选自H、C1~C8烷基；W1和W2分别独立地选自：N或C；其中，W1和W2为N时，R1、R3为不存在；虚线为：化学键或不存在。优选的，本专利技术提供通式(I-a)和(I-b)结构化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：式(I-a)和(I-b)中，R1、R2、R3和R4分别独立地为选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示结构的苦参碱α-酮胺类化合物或其可药用的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：/n

【技术特征摘要】
20180814 CN 20181091886161.一种通式(I)所示结构的苦参碱α-酮胺类化合物或其可药用的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物：



式(I)中，
R1、R2、R3和R4分别独立地选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳C1~C8烷胺甲酰基、芳胺基甲酰氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶氨基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或不存在；其中，R1、R2、R3和R4所述芳基为苯基或者被1-4个选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、羧基、C0~C8烷胺磺酰基、N-亚甲基吗啉、C1~C8烷磺酰胺基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧基中的基团所取代的苯基；
X为：S或O；
Y为：O或不存在；
Z1和Z2分别独立地选自下组基团：SO2、C=O、C=S、C=NR5、N=CR6、COCO、CH2CO、CH(CH3)CO、CH2、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、H、D或不存在；其中，R5选自H、C1~C8烷氧基；R6选自H、C1~C8烷基；
W1和W2分别独立地选自：N或C；其中，W1和W2为N时，R1、R3为不存在；
虚线为：化学键或不存在。


2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物，其特征在于，所述化合物如通式(I-a)和(I-b)所示：



式(I-a)和(I-b)中，
R1、R2、R3和R4分别独立地为选自下组基团：H、D、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C0~C8烷氧甲酰基C1~C8烷氧基、C1~C8烷磺酰基、C1~C8烷磺酰胺基、C0~C8烷胺基磺酰基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C0~C8烷乙炔基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧C1~C8烷基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺C1~C8烷基、芳基、芳C1~C8烷胺C1~C8烷基、脒基、胍基、芳磺酰胺基、芳胺基磺酰基、芳甲酰基、芳C1~C8烷胺基、芳C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷氧甲酰基、C1~C8烷酰胺基、C1~C8烷胺基、C0~C8烷胺甲酰胺基、C0~C8烷胺基甲酰基、C1~C8烷胺基甲酰氧基、芳胺基甲酰胺基、芳胺基甲酰基、芳C1~C8烷胺甲酰基、芳胺基甲酰氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基、嘧啶氨基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或不存在；其中，R1、R2、R3和R4所述芳基为苯基或者被1-4个选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、羧基、C0~C8烷胺磺酰基、N-亚甲基吗啉、C1~C8烷磺酰胺基、C1~C8烷基、卤代C1~C8烷氧基、C1~C8烷氧基中的基团所取代的苯基；
X为：S或O；
Y为：O或不存在；
Z1和Z2分别独立地选自下组基团：SO2、C=O、COCO、CH2CO、CH(CH3)CO、CH2、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、H、D或不存在；
W1和W2分别独立地选自：N或C；其中，W1和W2为N时，R1、R3为不存在；
虚线为：化学键或不存在。


3.根据权利要求1所述的苦参碱α-酮胺类化合物或其可药用的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物或代谢物，其特征在于，所述化合物选自下组：







。

【专利技术属性】
技术研发人员：宋维彬，柳艳辉，
申请(专利权)人：上海星叶医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31