1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮及其合成方法、中间产物。其中1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮的合成方法包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2‑（乙基氨基）乙醛、铁氰化钾混合反应。本合成方法以草酸二乙酯、尿素、碳酸铵为原料制备1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮，具有成本低、安全、产率高等优点。

1-methyl-1,3,8-triaazaspiro [4.5] decane-2,4-dione and its synthesis method and intermediate products

【技术实现步骤摘要】
1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。
技术介绍
螺[4,5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性。例如丁螺环酮就是具有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为“焦虑选择剂”，对焦虑/抑郁综合症有效，且副作用小；8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5,8-二氮杂螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-羧酸类衍生物不仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痢和血管扩张等作用，还是血小板聚集抑制剂，又是调亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间体；以及特别引人关注的是螺[4,5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺岩兰烷就是这类螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植物根系的生长。因此，1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品等的合成，具有良好的市场前景。目前1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物的合成方法主要有以下路线：US6291469B1中提到，海因、碳酸氢钠、2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯、2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸苄酯为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法虽然步骤简单，收率达到75％，但是原材料价格昂贵且不易获得，且2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯并不能实现批量生产，不利于1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的工业化生产。BioorganicandMedicinalChemistryLetters12,2002,vol.12,#18p.2519-2522中提到，以4-氧代哌啶酮盐酸盐、碳酸铵、氰化钠为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法收率也可达到80％，但是由于使用了剧毒的氰化钠，危险性大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。进一步，所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。进一步，所述初级反应的反应式为：进一步，所述初级反应包括：在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；将钠加入到无水甲醇中，并保持温度25-30℃；依次加入尿素、草酸二乙酯，并进行搅拌；以及再加入碳酸铵，继续搅拌。进一步，所述钠的加入速率为钠量的/次，且在2小时内加完。进一步，所述次级反应的反应式为：进一步，所述中级反应的反应式为：进一步，所述浓缩处理包括：将中级反应产物的悬浮液进行浓缩，至产生固体沉淀；过滤分离，并收集固体沉淀。进一步，所述浓缩处理为至少两次，其中第一次浓缩体积为悬浮液体积的1/10；第二次浓缩体积为滤液体积的1/3。第二方面，本专利技术还提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，其分子式为：第三方面，本专利技术还提供了一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用初级产物，其分子式为：第四方面，本专利技术还提供了一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用次级产物，其分子式为：本专利技术的有益效果是，本专利技术的合成方法选用草酸二乙酯、尿素、碳酸铵做原料，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程使用甲醇作为溶剂，无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时原料易得廉价，节省成本，利于工业化生产。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1是本专利技术的合成方法的工艺流程图。具体实施方式现在结合附图对本专利技术作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本专利技术的基本结构，因此其仅显示与本专利技术有关的构成。实施例1如图1所示，本实施例1提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，相继进行的三次反应；步骤S2，浓缩处理；以及步骤S3，洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中步骤S11初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；步骤S12次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；步骤S13中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应，得到中级产物。可选的，所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。本实施例1的合成方法选用草酸二乙酯、尿素、碳酸铵做原料，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程使用甲醇作为溶剂，无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时原料易得廉价，节省成本，利于工业化生产。此外，甲醇作为溶剂，可以有效溶解各原料，并不参与三次反应，既可以用于提高反应速率，又可以在反应后过滤收集，继续使用，进一步节约成本。作为初级反应的一种可选的实施方式。所述步骤S11初级反应包括如下步骤：步骤S111在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；步骤S112，将钠加入到无水甲醇(MeOH或CH3OH/H2O)中，并保持温度25-30℃；步骤S113，依次加入尿素、草酸二乙酯，并搅拌0.5小时；以及步骤S114，再加入碳酸铵，继续搅拌2-3小时，进行反应。具体的，所述初级反应的反应式为：优选的，所述钠的加入速率为钠量的/次，且在2小时内加完，以在初级反应过程中保证甲醇蒸气不会从回流冷凝器中逸出，从而进一步提高反应速率。作为次级反应的一种可选的实施方式。所述步骤S12次级反应包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，其特征在于，包括：/n相继进行的三次反应；/n浓缩处理；以及/n洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中/n初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；/n次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；/n中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。/n

【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，其特征在于，包括：
相继进行的三次反应；
浓缩处理；以及
洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中
初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；
次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；
中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述初级反应的反应式为：





4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述初级反应包括：
在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；
将钠加入到无水甲醇中，并保持温度25-30℃；
依次加入尿素、草酸二乙酯，并进行搅拌；以及
再加入碳酸铵，继续搅拌。


5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，
所述钠的加入速率为钠量的且在...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴法浩，李钢，高仰哲，王志航，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32