依折麦布及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依折麦布及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种依折麦布中间体IV的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV；R为甲基、乙基或丙基。本发明专利技术的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准、收率高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

Preparation method of ezeimaibu and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
依折麦布及其中间体的制备方法
本专利技术涉及依折麦布及其中间体的制备方法。
技术介绍
依折麦布(Ezetimibe，I)由默沙东(MerckSharp&Dohme,MSD)研发，于2002年10月25日获美国食品药品管理局(FDA)批准，之后于2007年4月18日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准，由默沙东上市销售，商品名为依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂。它抑制了小肠中胆固醇的吸收，降低肝脏细胞里胆固醇的含量，促使循环中胆固醇的吸收增加，从而降低了血液中胆固醇含量。主要用于辅助饮食治疗原发性高脂血症，混合型高脂血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症(植物固醇血症)。依折麦布为口服片剂，每片含10mg依折麦布。推荐剂量为每日1次，每次10mg，随餐或空腹均可。依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降低密度脂蛋白胆固醇幅度即达50％以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。现有技术条件下的已经公开报道的依折麦布合成方法有专利CN99814140.2的报导，即以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为起始物料偶联、环合和游离得到依折麦布I。上述制备路线关键步骤在于偶联和关环，需要从底物连接手性基团，以手性基团控制关环产物的光学纯度，之后再脱除手性基团。总收率较低仅为46.6％；反应产生较多杂质，产品质量难以控制(最大杂质为0.56％)，需要多次结晶去除；手性基团的连接和脱除，并不体现在药物分子中，故原子经济性差；连接手性基团的底物的价格也昂贵，成本高，不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行依折麦布的制备，避免使用连接手性基团的底物，步骤短且高收率的得到符合原料药标准的依折麦布。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中依折麦布的制备方法步骤长、收率低、制得的产品纯度差、原子经济性差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种依折麦布及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)、总收率高(达到56％～61％)生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种依折麦布中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV即可；R为甲基、乙基或丙基；所述的三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三丙基氯硅烷；所述的依折麦布中间体IV可以采用本领域中该类环合反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：所述的依折麦布中间体IV的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体II的体积质量比值优选5mL/g～40mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g，例如10mL/g、15mL/g或20mL/g。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机碱优选二异丙基乙基胺、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值优选1.2～10.0，进一步优选2.0～3.5，例如3.0、2.6或3.4。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的依折麦布中间体III与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步1.2～1.8，例如1.2、1.5或1.8。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的手性催化剂优选(+)-N-苄基-(3R,4R)-双(二苯基膦)吡咯烷在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值优选0.001～0.1，进一步0.005～0.02，例如0.005、0.01或0.02。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的三烷基氯硅烷与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值优选1.1～6.0，进一步1.5～2.5，例如2.4、3.1或2.7。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的二异丙基氨基锂与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值优选1.1～6.0，进一步1.0～2.5，例如2.0或1.5。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的温度优选-50℃～20℃，进一步优选-20℃～10℃，例如-20℃～-10℃、-10℃～0℃或0℃～10℃。在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。所述的依折麦布中间体IV的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂、依折麦布中间体II和依折麦布中间体III的混合物中，加入有机碱和三烷基氯硅烷，然后加入手性催化剂，然后再加入二异丙基氨基锂，进行环合反应，得到所述的依折麦布中间体IV。所述的“有机溶剂、依折麦布中间体II和依折麦布中间体III的混合物”的温度优选-50℃～20℃，进一步优选-20℃～10℃，例如-20℃～-10℃、-10℃～0℃或0℃～10℃。所述的“加入二异丙基氨基锂”的方式优选滴加，所述的滴加的速度以反应体系的温度不超过0℃为准。“加入有机碱和三烷基氯硅烷”之后优选搅拌1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。“加入二异丙基氨基锂”之后优选搅拌1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。所述的依折麦布中间体IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、除去溶剂、萃取、洗涤、干燥得到依折麦布中间体IV粗品。所述的淬灭、除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、浓缩均可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液。所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如5％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的除去溶剂优选采用真空浓缩。所述的真空浓缩的温度优选35℃～55℃，例如35℃～45℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依折麦布中间体IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV即可；R为甲基、乙基或丙基；所述的三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三丙基氯硅烷；/n

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布中间体IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV即可；R为甲基、乙基或丙基；所述的三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三丙基氯硅烷；





2.如权利要求1所述的依折麦布中间体IV的制备方法，其特征在于：
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体II的体积质量比值为5mL/g～40mL/g；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为1.2～10.0；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的依折麦布中间体III与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为1.0～3.0；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为0.001～0.1；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的三烷基氯硅烷与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为1.1～6.0；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的二异丙基氨基锂与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为1.1～6.0；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的温度为-50℃～20℃；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的依折麦布中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行。


3.如权利要求2所述的依折麦布中间体IV的制备方法，其特征在于：
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体II的体积质量比值为10mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为2.0～3.5；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的依折麦布中间体III与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为1.2～1.8；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的三烷基氯硅烷与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为1.5～2.5；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的二异丙基氨基锂与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为1.0～2.5；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的温度为-20℃～10℃；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的时间为1小时～5小时；
和/或，
当所述的依折麦布中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气。


4.如权利要求3所述的依折麦布中间体IV的制备方法，其特征在于：
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体II的体积质量比值为10mL/g、15mL/g或20mL/g；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的有机碱与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为2.6、3.0或3.4；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的依折麦布中间体III与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为1.2、1.5或1.8；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的依折麦布中间体II的摩尔比值为0.005、0.01或0.02；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的三烷基氯硅烷与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为2.4、3.1或2.7；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的二异丙基氨基锂与所述的依折麦布制剂II的摩尔比值为2.0或1.5；
和/或，
在所述的依折麦布中间体IV的制备方法中，所述的环合反应的温度为-20℃～-10℃、-10℃～0℃或0℃～10℃；
和/或，
在所述的依折麦布中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，邹宝勤，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31