一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料混匀后压片，从而获得氨基己酸片剂。

A method of preparing aminocaproic acid tablets by fluidized bed granulation

【技术实现步骤摘要】
一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体地涉及一种流通过化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法。
技术介绍
氨基己酸(AminocaproicAcid,ε-氨基己酸、氨己酸、抗血纤溶酸)是一种白色或淡黄色结晶粉末，极易溶于水，化学名为6-氨基己酸，且结构式如式(I)所示。氨基己酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。高浓度时，氨基己酸对纤维蛋白溶酶还有直接抑制作用，对于纤维蛋白溶酶活动增高所致的出血症有良好疗效。其用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、前列腺、肾上腺、甲状腺等外伤或手术出血，术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。临床上，氨基己酸的建议使用剂量为：首小时内服用5g，之后每小时服用1g，连续服用8h或至出血状况得以控制。由于剂量很大，考虑到患者服药的依从性，药物载药量应尽可能的高(80％以上)以减少给药片数。为制成可商业化生产且符合质量要求的片剂，载药量高的处方要求药物活性成分与少量的辅料配合后仍具有良好的可压性。然而，氨基己酸的可压性(Compressibility)很差，采用常规方法难以压制成硬度(Hardness)和脆碎度(Friability)均合格的片剂。若使用粉末直接压片，氨基己酸与常规用量(小于20％)的辅料(如干粘合剂、崩解剂和润滑剂等)混合后直接压片，粘冲现象严重且在压片机正常运行主压允许范围内制得的片剂硬度无法满足生产运输需求。而增大辅料用量则起不到提高载药量的效果。若使用干法制粒，无法在载药量高(例如80％以上)的情况下形成适于压片的颗粒。若使用高剪切湿法制粒，由于氨基己酸水溶性非常好，导致湿法制粒阶段粘合剂分布不均匀，湿颗粒易形成难以分散的团块，经干燥后获得的颗粒粘冲现象明显，且在压片机正常运行允许压力下(例如小于30KN)制得的片剂硬度和脆碎度也难以达到要求。因此，目前需要开发一种新的方法，以解决现有技术中存在的氨基己酸难以压制成高载药量片剂的问题。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得所述氨基己酸片剂。在一实施方案中，药物活性成分氨基己酸相对于片剂的总重量为约80％以上，优选约85％以上，更优选约90％以上。在另一实施方案中，步骤(a)中的制粒溶液为选自水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇及其混合物中的一种或多种，其中上述制粒溶液各自任选地含有药学上可接受的辅料。在一实施方案中，步骤(c)中任选存在的药学上可接受的辅料以基于步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-约20％(w/w)的量存在。在另一方面，本专利技术还涉及一种氨基己酸片剂，其通过本专利技术的制粒方法获得。在一实施方案中，所述氨基己酸片剂具有一个或多个以下特征：硬度为90-200N，优选90-170N，更优选90-150N，最优选110N；脆碎度不大于0.5％；崩解时间不大于30min，优选不大于20min，更优选不大于15min。具体实施方式以下将对本专利技术进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本专利技术。定义除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。当描述某种成分为任选存在时，其可以表示该成分为任选存在的，也可以表示当该成分存在时，其种类或类型的选择也是任选的。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。术语“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”可以表示一、二、三、四、五、六、七、八、九(个)或更多种(个)。术语“可压性差”是指物料经施力后不易结合形成片剂的现象。例如，当对重量为约10g(或至少10个单位)的片剂在压制后立即跌落100次后进行试验时，单独由重量为1g的活性成分制备的并且在5-25kN范围的力下、停留时间在30秒内压制的片剂所提供的脆碎度将等于或大于可接受的限度1％(w/w)。在压制前这些活性成分可能需要另外的加工和特殊的配制，例如湿法制粒或滚筒压缩(干法制粒)。高剂量的活性成分还可能由于流动性差和可压性差而使活性成分不适于直接压制成片剂。术语“硬度”是指片剂的径向破碎力，是评价片剂质量的最简便的参数。在一定压力下压制的片剂，其硬度越大，压缩成形性越好。硬度常用硬度计进行检测，测定时药片立于两个压板之间，沿片剂直径方向加压，测定使其破碎所需之压力即为其硬度。在一实施方案中，本专利技术中剂量为1000mg的氨基己酸片剂的硬度不小于约90N。术语“脆碎度”是一种反映片剂的抗磨损震动能力的指标，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用脆碎度仪进行检测。可以按照中国药典2015年版第四部<0923片剂脆碎度检查法>测定。在一实施方案中，本专利技术的氨基己酸片剂的脆碎度不大于约0.5％。术语“崩解时间”也称崩解时限，是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解容散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网的时间，常用崩解仪进行检测。崩解时间可以参照中国药典2015年版第四部<0921崩解时限检查法>进行测定。在一实施方案中，本专利技术的氨基己酸片剂的崩解时间不大于约30min。术语“溶出度”是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度可以参照中国药典2015年版第四部<0931溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：/n(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；/n(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和/n(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得氨基己酸片剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：
(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；
(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和
(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得氨基己酸片剂。


2.权利要求1的方法，其特征在于，
所述药物活性成分氨基己酸相对于片剂的总重量为约80％以上，优选约85％以上，更优选约90％以上。


3.权利要求1-2中任一项的方法，其特征在于，
步骤(a)中任选存在的药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂中的一种或多种。


4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，
所述制粒溶液为选自水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇及其混合物中的一种或多种，其中上述制粒溶液各自任选地含有药学上可接受的辅料。


5.权利要求4的方法，其特征在于，
所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂中的一种或多种，优选粘合剂或稳定剂中的一种或多种，更优选粘合剂。


6.权利要求5的方法，其特征在于，
所述粘合剂为选自聚乙二醇、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺小玲，方云，万建胜，盛小茜，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31