一种左氧氟羧酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种左氧氟羧酸的合成方法，所述的方法为：将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N‑二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，与混合液A缩合反应，得到含式Ⅱ所示的2‑(2,3,4,5)‑四氟苯甲酰基‑3‑二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；向反应液A中加入L‑氨基丙醇，进行胺交换反应，得到式Ⅲ所示的2‑(2,3,4,5)‑四氟苯甲酰基‑3‑(2‑氨基丙醇)‑丙烯酸甲酯的粗产品，将其溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，反应得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯，在HCl、HOAc、H

A synthetic method of levofluorocarboxylic acid

【技术实现步骤摘要】
一种左氧氟羧酸的合成方法
本专利技术涉及一种左氧氟羧酸的合成方法。
技术介绍
左氧氟沙星是一个具有强大市场生命力的喹诺酮类抗菌药，因其确切的临床疗效和轻微的副作用，上市20多年来面对激烈的市场竞争，依然“宝刀未老”。我国是左氧氟沙星原料药出口大国，无论是环保政策的要求，还是为了控制成本，对左氧氟沙星原料药制备工艺的研究依然“如火如荼”。因此研究开发左氧氟沙星原料药的合成新工艺，将产生极大的经济效益和社会效益。有关左氧氟沙星的合成路线，国内外有较多的文献报道。早期左氧氟沙星的全合成路线大都是以三氟硝基苯为起始原料，但三氟硝基苯属于一类危险品，沸点和燃点都较低，在生产、贮藏和运输过程中都需要妥善处理。以三氟硝基苯为起始原料的合成路线普遍存在着合成路线长、副反应多、总收率低且操作繁琐等问题，该类工艺目前已被淘汰。近年来，对于左氧氟沙星合成工艺的研究主要集中在以四氟苯甲酸或四氟苯甲酰氯为原料的路线，主要的不同之处在于手性中心的引入方式上。由于国内四氟苯甲酰氯和L-氨基丙醇的商品化原料来源广，因此当前以四氟苯甲酰氯为起始原料，L-氨基丙醇引入手性中心的路线是国内企业使用的主流路线。目前工业上应用较广的方法为：首先，四氟苯甲酰氯在缚酸剂三乙胺的作用下，与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合，然后再与L-氨基丙醇胺交换形成关键中间体左氧氟胺化物3。此胺化物采用一锅法制备，所得的油状物用DMF溶解后，直接在较高温度和碱催化下，一步完成环合形成左氧氟环合酯2。此后再经过水解得到左氧氟羧酸，再经缩哌反应，最终制得左氧氟沙星1。该工艺的总收率可以达到55％左右，且合成步骤精简，原料易得，目前在工业化生产中有较好的应用。由左氧氟羧酸经缩哌反应制得左氧氟沙星的工艺已经非常成熟了，而左氧氟羧酸的制备工艺还存在较多缺陷，其一：采用一氧化碳路线制备关键中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，需要使用较昂贵且危险的乙醇钠；其二：胺交换反应为可逆反应，原料转化不完全；其三：环合步骤产率较低，反应体系杂质较多。因此，设计一种左氧氟沙星关键中间体左氧氟羧酸的合成新工艺十分必要。
技术实现思路
为解决现有技术存在的问题，本专利技术设计了一种新的左氧氟沙星关键中间体左氧氟羧酸的合成工艺，以N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯替换了N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，以四氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯为原料，在缚酸剂三乙胺的催化下生成胺化物，随后与L-氨基丙醇发生胺交换反应，得到胺化物在K2CO3/DMF体系中，较高温度下环合生成左氧氟环合酯，所述的左氧氟环合酯在HCl/HOAc/H2O的体系中，以较高的产率得到左氧氟羧酸。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种左氧氟羧酸的合成方法，按照如下步骤进行制备：(1)将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，将所述的混合液B加入所述的混合液A中，于40～65℃(优选为50-55℃)反应条件下缩合反应，TLC检测反应，反应结束，得到含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯、缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量之比为1：1：1～1.6(优选为1:1:1.4)；(2)向步骤(1)所得含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A中加入L-氨基丙醇，在20-45℃(优选为25-30℃)下进行胺交换反应，TLC检测反应，反应完全后，得到反应液B经后处理得到式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的L-氨基丙醇的加入量与所述的步骤(1)中四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～1.6:1(优选为1.2:1)；(3)将式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯粗产品溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，在100～130℃下搅拌反应，TLC检测反应，得到反应液C经后处理得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯；所述的碱性物质的与式I所示四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～6：1(优选为3:1)；(4)式Ⅳ所示的左氧氟环合酯在37wt％浓盐酸、冰醋酸、水构成的酸体系下升温至混合液澄清，析出沉淀时保温反应6～24h(优选12小时)，降温到0℃下搅拌4～24h(优选8小时)，抽滤，用足量水漂洗，减压烘干得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸；所述的式Ⅳ所示的左氧氟环合酯、水、浓盐酸、冰醋酸的质量比为1:0.9～1.5:3～5:0.8～2.5；反应方程式为：进一步，步骤(1)中，所述的缚酸剂为三乙胺、正三丙胺、正三丁胺，优选为三乙胺。进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮或二甲苯，优选为甲苯。进一步，步骤(1)中，所述的混合液A中，所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯的物质的量浓度为0.15～5mmol/mL，所述的混合液B中，所述的N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量浓度为0.15～5mmol/mL。进一步，步骤(2)中，所述反应液A的后处理方法为：向所述的反应液A中加入甲苯，搅拌，萃取分液，合并甲苯层并加入无水硫酸钠干燥，旋干蒸除溶剂，即得式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的甲苯的加入量以所述的四氟苯甲酰氯物质的量计为5～10mL/mmol(优选5mL/mmol)。进一步，步骤(3)中，所述的碱性物质为K2CO3、KF、NaH、KOH或t-BuOK，优选为K2CO3。进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂B为DMF或DMSO。进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的碱性物质的物质的量计为1～10mL/mmol(优选2mL/1mmol)。进一步，步骤(3)中，所述的反应液C的后处理方法为：将反应液C过滤，得到的滤液减压旋干，加入适量的甲醇或乙醇，抽滤并用甲醇或乙醇漂洗，得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术使用N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯代替N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，避免制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯过程中使用的不稳定且制备困难、不安全且价格昂贵乙醇钠，且酸体系的废水量更少，较少的浓盐酸用量可将对设备的腐蚀降到最低，本专利技术最终得到的产品收率高，达到82.1％。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术加以详细描述，但本专利技术并不限于下述实施例，在不脱离本
技术实现思路
和范围内，变化实施都应包含在本专利技术的技术范围内。实施例1在三口烧瓶中依次加入20mL甲苯和4.25g(20mmol)四氟苯甲酰氯，搅拌，油浴升温至50℃，开始滴加2.58g(20mmol)N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯和2.02g(20mmol)三乙胺的10mL甲苯溶液。滴毕，TLC检测反应。反应结束，降温至室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左氧氟羧酸的合成方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：/n(1)将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，将所述的混合液B加入所述的混合液A中，于40～65℃反应条件下缩合反应，反应结束，得到含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯、缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量之比为1：1：1～1.6；/n(2)向步骤(1)所得含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A中加入L-氨基丙醇，在20-45℃下进行胺交换反应，反应完全后，得到反应液B经后处理得到式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的L-氨基丙醇的加入量与所述的步骤(1)中四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～1.6:1；/n(3)将式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯粗产品溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，在100～130℃下搅拌反应，得到反应液C经后处理得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯；所述的碱性物质的与式I所示四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～6：1；/n(4)式Ⅳ所示的左氧氟环合酯在浓盐酸、冰醋酸、水构成的酸体系下升温至混合液澄清，析出沉淀时保温反应6～24h，降温到0℃下搅拌4～24h，抽滤，经漂洗，减压烘干得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸；所述的式Ⅳ所示的左氧氟环合酯、水、浓盐酸、冰醋酸的质量比为1:0.9～1.5:3～5:0.8～2.5；/n...

【技术特征摘要】
1.一种左氧氟羧酸的合成方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：
(1)将式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯溶于有机溶剂A中得到混合液A，将N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯与缚酸剂混合溶于有机溶剂A中得到混合液B，将所述的混合液B加入所述的混合液A中，于40～65℃反应条件下缩合反应，反应结束，得到含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A；所述的式Ⅰ所示的四氟苯甲酰氯、缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸甲酯的物质的量之比为1：1：1～1.6；
(2)向步骤(1)所得含式Ⅱ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的反应液A中加入L-氨基丙醇，在20-45℃下进行胺交换反应，反应完全后，得到反应液B经后处理得到式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯的粗产品；所述的L-氨基丙醇的加入量与所述的步骤(1)中四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～1.6:1；
(3)将式Ⅲ所示的2-(2,3,4,5)-四氟苯甲酰基-3-(2-氨基丙醇)-丙烯酸甲酯粗产品溶于有机溶剂B中，在碱性物质的作用下，在100～130℃下搅拌反应，得到反应液C经后处理得到式Ⅳ所示的左氧氟环合酯；所述的碱性物质的与式I所示四氟苯甲酰氯的物质的量之比为1～6：1；
(4)式Ⅳ所示的左氧氟环合酯在浓盐酸、冰醋酸、水构成的酸体系下升温至混合液澄清，析出沉淀时保温反应6～24h，降温到0℃下搅拌4～24h，抽滤，经漂洗，减压烘干得到式Ⅴ所示的左氧氟羧酸；所述的式Ⅳ所示的左氧氟环合酯、水、浓盐酸、冰醋酸的质量比为1:0.9～1.5:3～5:0.8～2.5；





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，江龙，严毅岩，张长俊，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33