利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法。若根据本发明专利技术利用连续流动反应来合成胆汁酸衍生物，则相比于现有的间歇型反应，更安全且反应时间大幅减少，并能够以高效率合成高质量的胆汁酸衍生物。尤其，根据本发明专利技术，在实质性不包含水的反应条件下进行氢化反应，由此，能够大幅提高熊去氧胆酸(UDCA)氢化反应的转换率(UDCA：CDCA)。

Preparation of bile acid derivatives by continuous flow reaction

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法
本专利技术涉及利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法。
技术介绍
通过氢化反应将具有酮基的起始物质还原成具有羟基的胆汁酸衍生物的工序来制备胆汁酸衍生物。以往，使用金属钠(Na)来执行这种还原酮基的工序，但是使用金属钠合成胆汁酸衍生物的技术具有潜在的爆炸危险，所以危险。另外，通过利用金属催化剂的氢化反应来合成胆汁酸衍生物的技术也被世人所知，但是，这也未能解决安全性问题。另一方面，与现有的间歇反应(batchreaction)不同，所谓连续流动反应(Continuousflowreaction)是向反应器内少量的持续供给将反应的试样来诱导反应的方式，若利用这种连续流动来进行反应，则能够以高效率进行高危险反应，例如氢化反应、超低温反应、高温反应、氧化(oxidation)反应及还原(reduction)反应等。若利用连续流动反应，则由于优秀的混合效率及传热效率，相比于基本的间歇反应，大幅减少反应时间，并能够以高效率合成原料医药品。
技术实现思路
本专利技术人提供可以满足收率及质量等并安全地合成胆汁酸衍生物的技术。对此，本专利技术提供通过连续流动反应来制备胆汁酸衍生物的新方法。本专利技术的胆汁酸衍生物能够以化学式1的化合物表示。化学式1：在上述化学式中，R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R4为H或αC1-6烷基，R5为OH或NHCH2COOH，R1至R3中的一个以上为αOH或βOH。可还原具有酮基的下述化学式2的化合物来获得上述化学式1的化合物。化学式2：在上述化学式中，R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R4为H或αC1-6烷基，R5为OH或NHCH2COOH，R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。本专利技术提供化学式1的化合物的制备方法，包括在实质性无水反应条件下对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物的步骤：化学式1：化学式2：在上述化学式中，R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R4为H或αC1-6烷基，R5为OH或NHCH2COOH，R1至R3中的一个以上为αOH或βOH，R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。在本专利技术中，“在实质性无水反应条件下”对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物，这是重要的。可以在下述比较例中确认，当在现有的间歇型反应器中进行氢化反应时，即使使用与本专利技术相同种类的金属催化剂来进行氢化反应，熊去氧胆酸(UDCA)氢化反应的转换率并不好，而鹅去氧胆酸(CDCA：chenodeoxycholicacid)等的相关物质的生成率高。相反，在本专利技术的下述实施例中，在实质性无水反应条件下进行氢化反应，由此，可以将熊去氧胆酸的氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)提高至92％～97％。例如，“在实质性无水反应条件下”的含义如下，即，在反应条件内，水分的存在量为5％(w/v)或以下。其中，所谓“反应条件内水分的存在量”的含义如下，即，为了进行氢化反应而向反应器内投入的物质如反应物质溶液1L中的水分的存在量，向反应器内投入的上述物质包含起始物质、溶剂和/或催化剂等。优选地，在反应条件内水分的存在量为3％(w/v)或以下、2％(w/v)，或1％(w/v)或以下。更优选地，在反应条件内水分的存在量为1％(w/v)或以下，例如，0.5％(w/v)或以下、0.1％(w/v)或以下、0.05％(w/v)或以下、或0.01％(w/v)或以下。在本专利技术的一个实施例中，在上述化学式1及化学式2中，R1及R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R2为αOH或βOH，R4为H或αC1-6烷基，R5为OH或NHCH2COOH，R6及R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R7为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。在本专利技术的一个实施例中，化学式1的化合物为下述化学式1a的化合物，化学式2的化合物可以为下述化学式2a的化合物：化学式1a：化学式2a：本专利技术的化学式1的化合物的合成将在质子溶剂中溶解化学式2的化合物的反应物质溶液与氢流向包括连续流动通道的反应器内并进行氢化反应来形成。将化学式2的化合物用作连续流动反应的起始物质，为了将上述起始物质导入到包括连续流动通道的反应器内，需在溶剂中溶解化学式2的化合物。在此情况下，用于溶解化学式2的化合物的溶剂可使用质子溶剂(proticsolvent)。例如，作为溶剂可使用乙醇、二烷基铜(R＝C1～C4)、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二恶烷或它们的混合物，但并不局限于此。在本专利技术的一个实施例中，质子溶剂可以为C1-6乙醇。例如，可使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。在质子溶剂中溶解的化学式2的化合物的浓度可以为0.005％(wt/v)至5％(wt/v)，例如，可以为0.01％(wt/v)至2％(wt/v)、0.01％(wt/v)至1％(wt/v)、0.01％(wt/v)至0.5％(wt/v)、及0.02％(wt/v)至0.2％(wt/v)，但并不局限于此。除化学式2的化合物之外，反应物质溶液包含碱。碱可以为氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、酮基丁醇(Kt-OBu)、碳酸钾(K2CO3)及碳酸钠(Na2CO3)等，但并不局限于此。优选地，可以为氢氧化钾、氢氧化钠、酮基丁醇。在本反应中使用的碱起到反应引发剂的作用。虽然并不局限于理论，但是，碱在反应过程中作用于脂肪酮(Aliphaticketone)结构的化学式2的化合物来形成烯醇(enolate)结构，烯醇结构的化学式2的化合物通过催化剂作用合成为具有羟(OH)基的化学式1的化合物。在此情况下，化学式1的化合物(生成物)的立体结构与化学式2的化合物(起始物质)的立体结构相同。根据在本专利技术中使用的碱的量，反应物质的纯度及反应时间可不同。考虑到这点，本专利技术所属
的普通技术人员可选择适当量的碱。在此情况下，综合考虑化学式2的化合物浓度、碱浓度、所使用的溶剂量。通常，在本专利技术中使用的碱的量为1当量至10当量，优选地，1当量至3当量。从而，优选地，用于溶解化学式2的化合物的质子溶剂也实质性不包含水。例如，质子溶剂的纯度为95％(w/v)或以上，质子溶剂中水分含量可以为5％(w/v)或以下。优选地，质子溶剂的纯度为99％(w/v)或以上，质子溶剂中水分含量可以为0.1％(w/v)或以下。用于本专利技术的连续流动反应的反应器包括连本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，/n包括在实质性无水反应条件下对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物的步骤：/n化学式1：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170420 US 62/487,8701.一种化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，
包括在实质性无水反应条件下对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物的步骤：
化学式1：
化学式2：
在上述化学式中，
R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R1至R3中的一个以上为αOH或βOH，
R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。


2.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，
在上述化学式1及化学式2中，
R1及R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R2为αOH或βOH，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6及R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R7为C＝O，
R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。


3.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄太燮，姜佖玖，李准焕，鱼珍溶，李承宰，
申请(专利权)人：大雄BIO株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR