用于治疗癌症、视网膜病症和心肌病的三取代嘧啶化合物和组合物制造技术

本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。其还公开了包括式(I)化合物的药物组合物及其用途，特别是在治疗与相对于生理学或期望的RhoI/Cdc42表达或功能水平增加相关的疾病或病症中的用途。

Trisubstituted pyrimidine compounds and compositions for the treatment of cancer, retinopathy and cardiomyopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症、视网膜病症和心肌病的三取代嘧啶化合物和组合物优先权声明本申请要求2017年5月2日提交的意大利专利申请第102017000047189的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于治疗心肌病、视网膜病症和癌症，特别是黑色素瘤的新型Rhoj抑制剂。黑色素瘤是一种由黑色素细胞恶性转化发展而成的癌症，其发病率正在上升，而不幸的是，诸如达卡巴嗪和大剂量白细胞介素-2(IL-2)化疗等传统疗法具有细胞毒性且疗效不佳，这就增加了对新治疗方法的需求。最近的策略包括使用BRAF抑制剂，例如维罗非尼。此外，使用阻断免疫检查点分子的抗体的免疫治疗方法，例如靶向抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的易普利姆玛(ipilimumab)，目前用于治疗不可切除的黑色素瘤。其他研究使用PD1抑制剂组合，如纳武单抗(nivolumab)和易普利姆玛。虽然这些治疗可以在一些患者中引起显著的反应，但是只有30％的患者对这些治疗有反应。早期疾病特别需要改进的治疗方法，只有白细胞介素2和溶瘤病毒治疗取得了非常有限的成功。在这种情况下，一种可替代且有前景的方法是将多种试剂和传统抗癌方式(放疗、化疗或手术)结合在一起来使用，以提高治疗效果并减少副作用。然而，所有这些可能的治疗策略并没有使黑色素瘤患者死亡率和转移性黑色素瘤的进展显着下降。对化疗的内在和/或获得性耐药仍然是一个主要问题，并产生了确定治疗它的新途径的强烈需求。此外，确定具有有限毒性并可用于治疗早期疾病(III期)的试剂将具有重要的治疗适用性。由于RhoJ表达调节黑色素瘤的发展，因此RhoJ目前在联合治疗策略中被认为是有效的靶标。RhoJ是小GTP酶Rho家族的成员，已知能够结合和激活PAK激酶。功能验证研究表明，RhoJ激活PAK1，然后其抑制p53信号转导和黑色素瘤细胞在体外的凋亡途径。
技术介绍
其他研究表明，RhoJ和PAK1还调节黑色素瘤细胞在体外的迁移和侵袭，以及在黑色素瘤异种移植模型中的肿瘤生长和侵袭。虽然已知RhoJ在内皮细胞生物学和血管生成中起作用，但尚不清楚RhoJ是否对黑色素细胞肿瘤的生长具有细胞自主效应。最近的研究已经确定，在原生小鼠模型中RhoJ调节黑色素瘤肿瘤的生长和发育，与IV期黑色素瘤相比，RhoJ在III期黑色素瘤中的表达水平更高。总体而言，这些体外和体内研究表明，RhoJ和PAK1促进新生黑色素瘤肿瘤的生长，抑制凋亡并刺激血管生成。最近的研究表明，RhoJ在肿瘤细胞中发挥作用，通过阻断BAD的磷酸化来抑制凋亡，从而阻止BAD诱导凋亡。RhoJ相互作用抑制剂阻断PAK激酶诱导的BAD磷酸化，这与PAK抑制剂观察到的效果相似。此外，Rhoj还被认为在心肌病的病理生理学诸如扩张型心肌病(DCM)中发挥核心作用，并可能成为特异性操纵内皮丝状伪足突起的治疗靶点。由于这些原因，阻断RhoJ可以被认为是治疗病理疾病诸如心肌病、视网膜疾病、III期或IV期黑色素瘤以及对其他疗法表现出抗性的其他癌症的有用工具。因此，需要新的化合物来抑制RhoJ。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供用作RhoJ抑制剂的新化合物。根据权利要求1的化合物，权利要求7的药物组合物，权利要求10、11和12的用途已经满足了上述目的。在从属权利要求中阐述了优选实施方式。附图说明现在将参照附图详细描述本专利技术，其中：-图1示出了通过流式细胞术使用AnnexinV和PI测量的由RhoJ相互作用抑制剂ARN12405(化合物1)诱导WM3248黑色素瘤细胞凋亡；-图2示出了用化合物1(ARN12405)温育的WM3248细胞裂解物中RhoJPAK相互作用的阻断，通过SDSPAGE和免疫印迹鉴定(板A)RhoJ抗体；(板B)cdc42抗体；(板C)Rac1抗体。(板D)用浓度为10μm或50μm的化合物1(ARN12405)处理的细胞。具体实施方式以下段落提供了根据本专利技术的化合物的各种化学部分(moieties)的定义，并且旨在均匀地应用于整个说明书和权利要求中，除非另外明确陈述的定义提供了更宽泛的定义。本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指脂肪族烃基。该术语包括直(无支链的)链或支链，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和”脂肪族烃基包括链烯基和炔基。本文所用的术语“烯基”是指优选具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的烷基。本文所用的术语“炔基”是指优选具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键烷基。根据本专利技术的烷基的非限制性实例是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与化合物的其余部分连接的烷基。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。本文所用的术语“芳环”是指这样的部分，其中成分碳原子构成不饱和环系，环系中的所有原子是sp2杂化的，π-电子的总数等于4n+2，其中n是整数。本文所用的术语“杂芳环”是指其中1-4个碳原子独立地被选自由氮，氧和硫组成的组的杂原子取代的如上定义的芳环。杂芳环基团的非限制性实例是例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。除非另有说明，本文所用的术语“取代的”是指前文提及的基团的一个或多个氢原子被另一个非氢原子或官能团替代，条件是保持正常化合价并且取代产生稳定的化合物。术语“药学上可接受的盐”是指以下定义的式(I)化合物的盐，其保留期望的生物活性并且被监管机构接受。如本文所用，术语“盐”是指由无机或有机酸或碱和内部形成的盐制备的根据本专利技术的化合物的任何盐。通常，这种盐具有生理上可接受的阴离子或阳离子。此外，根据取代基的种类，式(I)化合物可以与碱形成酸加成盐或盐，并且这些盐包括在本专利技术中，只要它们是药学上可接受的盐。这些盐的实例包括但不限于与无机酸形成的酸加成盐(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)和与有机酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、藻酸、聚谷氨酸和萘磺酸形成的盐。生理学或药学上可接受的盐特别适合于医学应用，因为对于母体化合物它们相具有更大的水溶性。药学上可接受的盐还可以使用常规方法由式(I)化合物的其它盐(包括其它药学上可接受的盐)制备。有机化学领域的普通技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，其中它们在溶剂中反应或从中沉淀或结晶。这些络合物称为“溶剂化物”。例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170502 IT 1020170000471891.一种式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1和X2独立地选自由CH2、NR2和O组成的组，条件是X1和X2不同时为NR2、不同时为O或不同时为NR2和O；
Y选自由CH和N组成的组；
A和A'独立地选自由含有1或2个氮原子的6-元杂芳环和在任意位置由取代基任选取代的6-元芳环组成的组，所述取代基选自由C1-6烷基、卤素、卤代-C1-6烷基、羟基、烷氧基-C1-6烷基、氨基、氨基-C1-6烷基和氨基-二C1-6烷基组成的组；
R1选自由氢和C1-6烷基组成的组；
R2选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷基-烷氧基、CO-C1-6烷基和CO-C1-6烷基-烷氧基组成的组。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A和A'独立地选自由含有1个氮原子的6-元杂芳环和在任意位置由取代基任选取代的6-元芳环组成的组，所述取代基选自由卤素、烷氧基-C1-6烷基、氨基、氨基-C1-6烷基和氨基-二C1-6烷基组成的组；
R1是氢；
R2是氢。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于X1选自由CH2、NH和O组成的组；
X2选自由CH2和NH组成的组，条件是X1和X2不同时为N；
Y是CH2；
A选自由在2位或3位含有1个氮原子的6元杂芳环和由取代基任选取代的6-元芳环组成的组，所述取代基选自由卤素和烷氧基-C1-3烷基组成的组；
A'选自由取代基在间位和对位任选取代的6元芳环组成的组，所述取代基选自由卤素、烷氧基-C1-6烷基和氨基-二C1-6烷基组成的组；
R1是氢；
R2是氢。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科·德·维沃，阿南德·加内桑，乔斯·安东尼奥·奥尔特加·马丁内斯，苏海尔·贾希德，
申请(专利权)人：意大利学院科技基金会，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：意大利;IT