三联组合抗体疗法制造技术

本发明专利技术涉及具有抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体和检查点抑制剂(包括抗PD‑1或抗PD‑L1抗体)的三联组合疗法。

Triple antibody therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三联组合抗体疗法相关申请交叉引用本申请主张35U.S.C.§119规定要求2017年6月1日提交的美国专利申请第62/513,960号、2017年6月5日提交的第62/515,452号、2017年7月28日提交的第62/538,563号、2017年8月17日提交的第62/547,051号、2017年11月7日提交的第62/582,756号和2018年1月16日提交的第62/618,005号的优先权，所述专利申请以其全文引入的方式明确地并入本文中。
技术介绍
TIGIT是一种在效应和调节性(Treg)CD4+T细胞、效应CD8+T细胞和NK细胞上高效表达的共抑制受体。已展示TIGIT通过(1)直接信号传导，(2)诱导配体信号传导，以及(3)竞争和破坏利用共刺激受体CD226(也称为DNAM-1)的信号传导来减弱免疫反应。TIGIT信号传导已经在NK细胞中得到最充分的研究，其中已经证明与其同源配体脊髓灰质炎病毒受体(PVR，也称为CD155)的接合通过其细胞质ITIM结构域直接抑制NK细胞的细胞毒性。TIGIT基因的敲除或TIGIT/PVR相互作用的抗体阻断已展示在体外增强NK细胞杀伤，以及加剧体内自身免疫疾病。除了对T细胞和NK细胞的直接作用外，TIGIT还可在树突状细胞或肿瘤细胞中诱导PVR介导的信号传导，从而导致抗炎细胞因子(例如IL10)的产生增加。在T细胞中，TIGIT还可以通过破坏共刺激受体CD226的同二聚化，并通过与其竞争结合于PVR来抑制淋巴细胞反应。TIGIT在淋巴细胞上高度表达，包括浸润不同类型肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和Treg。PVR也在肿瘤中广泛表达，表明TIGIT-PVR信号轴可能是癌症的主要免疫逃逸机制。值得注意的是，TIGIT表达与另一种重要的共抑制受体PD1的表达密切相关。TIGIT和PD1在许多人类和鼠类肿瘤的TIL上共表达。与TIGIT和CTLA4不同，PD1对T细胞反应的抑制不涉及配体与共刺激受体结合的竞争。含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(PVRIG，也称为CD112R)的免疫检查点代表TIGIT受体家族内的一种新的抑制受体。PVRIG与其同源配体脊髓灰质炎病毒受体相关2(PVRL2，也称为CD112或nectin-2)以高亲和力结合以通过T细胞和NK细胞内的其ITIM基元递送抑制信号。TIGIT对PVR和PVRIG对PVRL2的亲和力高于CD226对PVR或PVRL2的亲和力，表明TIGIT和PVRIG可以从CD226中胜过PVR和PVRL2，并且提供TIGIT和PVRIG可以减少淋巴细胞功能的间接机制。因此，两个具有相同家族TIGIT和PVRIG的受体递送抑制信号以减弱T细胞和NK细胞反应。因此，TIGIT和PVRIG对与检查点抑制剂(包括抗PD-1抗体)的三联组合疗法组合具有吸引力。
技术实现思路
本专利技术提供方法和组合物，其包含如本文所公开并且如权利要求书中所提供的TIGIT抗体与PVRIG抗体和检查点抑制剂(包括抗PD-1抗体)的组合。本专利技术还提供编码所述抗体的核酸和其组合物。本专利技术提供一种治疗所述患者的癌症的方法，其包含：a)提供来自所述患者的活检，其包含肿瘤细胞；b)测量所述活检中的PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的频率；c)如果与用所用抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率高于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体和抗PD-1抗体的三联组合疗法；和d)如果与用所用所述抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率低于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体和抗PVRIG抗体的双联组合疗法。在所述方法的一些实施例中，抗TIGIT抗体是选自CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.9.547.13.H4(S241P)中的至少一种的抗体。在所述方法的一些实施例中，抗PVRIG抗体是选自CHA.7.518.1.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)中的至少一种的抗体。在所述方法的一些实施例中，抗PD-1抗体是选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)和纳武单抗(nivolumab)中的至少一种的抗体。在所述方法的一些实施例中，双联组合疗法选自施用CPA.9.083.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.083.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；和CHA.9.547.13.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)。在所述方法的一些实施例中，三联组合疗法选自施用CPA.9.083.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.083.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CPA.9.083.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.083.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)、纳武单抗和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的癌症的方法，其包含：/na)提供来自所述患者的活检，其包含肿瘤细胞；/nb)测量所述活检中的PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的频率；/nc)如果与用所用抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率高于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体和抗PD-1抗体的三联组合疗法；以及/nd)如果与用所用所述抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率低于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体和抗PVRIG抗体的双联组合疗法。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170601 US 62/513,960;20170605 US 62/515,452;20171.一种治疗患者的癌症的方法，其包含：
a)提供来自所述患者的活检，其包含肿瘤细胞；
b)测量所述活检中的PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的频率；
c)如果与用所用抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率高于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体和抗PD-1抗体的三联组合疗法；以及
d)如果与用所用所述抗体的相关同型对照抗体染色相同肿瘤细胞相比，PD-L1阳性肿瘤细胞或免疫细胞的所述频率低于1％，那么施用包含抗TIGIT抗体和抗PVRIG抗体的双联组合疗法。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗TIGIT抗体是选自本文所述的任何抗TIGIT抗体的抗体，包括图3中所述的那些抗体中的任一种。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PVRIG抗体是选自本文所述的任何抗PVRIG抗体的抗体，包括图5和/或图63中所述的那些抗体中的任一种。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是选自本文所述的任何抗PD-1抗体的抗体，包括图7中所述的那些抗体中的任一种。


5.根据权利要求1至4所述的方法，其中所述抗TIGIT抗体是选自CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.9.547.13.H4(S241P)中的至少一种的抗体。


6.根据权利要求1至5所述的方法，其中所述抗PVRIG抗体是选自CHA.7.518.1.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)中的至少一种的抗体。


7.根据权利要求1至6所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)和纳武单抗(nivolumab)中的至少一种的抗体。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述双联组合疗法选自施用CPA.9.083.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.083.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)；和CHA.9.547.13.H4(S241P)和CHA.7.538.1.2.H4(S241P)。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述三联组合疗法选自施用CPA.9.083.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CPA.9.086.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.7.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1.H4(S241P)；CHA.9.547.13.H4(S241P)、帕博利珠单抗和CHA.7.518.1....

【专利技术属性】
技术研发人员：S·梁，梁岭欣，S·维兰，M·科图里，A·麦克琳金，E·奥菲尔，Z·阿尔伯特，M·阿祖莱，K·洛格罗尼奥，S·库马尔，R·德赛，C·陈，
申请(专利权)人：康姆普根有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL