选择性消耗抗原特异性抗体的融合蛋白制造技术

本发明专利技术包括称为“Seldeg”的融合蛋白，其包括在近中性pH下特异性结合细胞表面受体或其他细胞表面分子的靶向组分，和与靶向组分直接或间接融合的抗原组分。抗原组分被配置为特异性结合靶抗原特异性抗体。本发明专利技术还包括通过给予患者具有配置成特异性结合靶抗原特异性抗体的抗原组分的Seldeg来从患者中消耗靶抗原特异性抗体的方法。

Fusion protein selectively consuming antigen-specific antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性消耗抗原特异性抗体的融合蛋白
本专利技术涉及工程化蛋白，更具体地涉及选择性消耗体内靶抗原特异性抗体的融合蛋白(“Seldeg”)。
技术介绍
抗体是存在于人体以及哺乳动物体内的血液和其他体液中的Y形蛋白质。抗体是人体免疫系统的重要组成部分。它们通过识别称为抗原的外来靶标的独特部分起作用。抗体能够通过其两个抗原结合位点选择性地识别并触发对抗原的免疫应答。每个抗原结合位点位于抗体Y形的两个尖端的端。靶抗原可以结合一个或两个抗原结合位点。抗体Y形的基底称为Fc片段。当抗体与其靶标结合时，Fc区可通过抗体效应功能引起靶标清除。这种反应可包括破坏抗原的细胞过程。在某些自身免疫疾病和其它疾病中，可以产生靶向体内自身抗原的致病抗体，从而导致发病。抗体可以是两种物理形式中的任一种，即从细胞分泌并在血浆中游离的可溶形式，或者是附着于B细胞外膜的膜结合形式。分泌的抗体在涉及自身反应性抗体的疾病中引起病变。它们还可以促进移植排斥或消除基于蛋白质的治疗剂。由于它们能够特异性结合靶分子，抗体可用于治疗癌症和自身免疫等疾病。它们还可用于在全身成像期间检测肿瘤，例如使用正电子发射断层扫描(PET)中的放射性标记抗体。然而，它们相对长的体内持久性可导致非肿瘤组织中的高背景，导致肿瘤成像的不良对比度和不期望的脱靶效应。
技术实现思路
本公开包括融合蛋白，在本文中称为“Seldeg”，其配置为允许选择性清除抗原特异性抗体。Seldeg包括被配置成特异性结合细胞表面受体或其他细胞表面分子的靶向组分，和配置成特异性结合抗原特异性抗体或其变体的抗原组分。Seldeg的靶向组分包括蛋白质或蛋白质片段，其被配置为特异性结合细胞表面受体或其他细胞表面分子。Seldeg的抗原组分包括一个分子的抗原或抗原片段或抗原模拟物，其被配置为特异性结合靶抗原特异性抗体。抗原组分与靶向组分直接或间接融合。本公开内容还包括消耗患者体内靶抗原特异性抗体的方法，该方法通过给予患者足以从患者的循环或靶组织中去除至少50％的靶抗原特异性抗体的量的Seldeg。上述Seldeg和方法可以进一步包括以下细节，除非明确相互排斥，否则它们可以彼此组合：i)靶向组分可以在近中性pH下与细胞表面受体或细胞表面分子结合，解离常数小于10μM；ii)近中性pH可以大于6.8且小于7.5；iii)Seldeg可以包含至少第一靶向组分和第二靶向组分，其中第一靶向组分的蛋白质或蛋白质片段被配置为与第二靶向组分的蛋白质或蛋白质片段结合不同的细胞表面受体或不同的细胞表面分子；iv)靶向组分可包括两个免疫球蛋白Fc片段的异二聚体，其中异二聚体的一个免疫球蛋白Fc片段与抗原组分融合，而另一个免疫球蛋白Fc片段可以不与抗原组分融合；v)免疫球蛋白Fc片段可以具有与Fcγ受体显著降低的结合或没有可检测的结合；vi)免疫球蛋白Fc片段可以衍生自不结合Fcγ受体或补体的免疫球蛋白类或同种型；vii)免疫球蛋白Fc片段可以被配置成与Fcγ受体和补体结合；viii)至少一个免疫球蛋白Fc片段可经修饰以在近中性的pH下对FcRn的结合亲和力高于未修饰的免疫球蛋白Fc片段；ix)抗原组分可以与免疫球蛋白Fc片段的铰链-CH2-CH3结构域的N-端或C-端的一个免疫球蛋白Fc片段融合；x)免疫球蛋白Fc片段可以被修饰为对Fcγ受体和/或补体(C1q)没有结合亲和力，或者对Fcγ受体和/或补体(C1q)的结合亲和力低于未修饰的免疫球蛋白Fc片段；xi)靶向组分可包括被配置为特异性结合细胞表面受体或细胞表面分子的一个或多个抗体可变区或其片段；xii)抗体可变区或其片段可包括至少一种纳米抗体；xiii)纳米抗体可以是纳米抗体多聚体，其中一个纳米抗体与抗原组分融合并且纳米抗体多聚体中的所有其他纳米抗体可以不融合；xiv)靶向组分可以被配置成在包含Seldeg和细胞表面受体或细胞表面分子的复合物进入内体后从细胞表面受体或细胞表面分子解离；xv)抗原组分可以融合至靶向组分上的N端位置或C端位置；xvi)抗原组分可以融合至靶向组分上的非端位置；xvii)抗原组分可以通过化学反应、通过接头或在形成单一组合的抗原组分-靶向组分融合蛋白的过程中与靶向组分融合；xviii)靶向组分可以是被配置为特异性结合FcRn的一种或多种白蛋白分子、白蛋白片段或突变的白蛋白变体；xix)靶向组分可包括被配置成与运铁蛋白受体结合的一个或多个抗体可变结构域或纳米抗体；xx)靶向组分可包括被配置成与运铁蛋白受体结合的一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域；xxi)靶向组分可包括被配置成与磷脂酰丝氨酸结合的一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域；xxii)靶向蛋白质组分可包括被配置成结合磷脂酰丝氨酸的一个或多个抗体可变结构域或纳米抗体；xxiii)一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域可以被配置成通过钙依赖性机制结合磷脂酰丝氨酸；xxiv)靶向组分可包括突触结合蛋白1的C2A结构域；xxv)Seldeg可包括至少第一抗原组分和第二抗原组分，其中一个分子的第一抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物不同于一个分子的第二抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物；xxvi)Seldeg可以包括至少第一抗原组分和第二抗原组分，其中一个分子的第一抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物与一个分子的第二抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物相同；xxvii)该方法可包括在给予后5小时内给予足够量的Seldeg以从患者的循环或靶组织中除去至少50％的靶抗原特异性抗体；xxviii)该方法可包括给予Seldeg，所述Seldeg具有靶向组分，靶向组分包含被配置为在近中性pH下以小于10μM的解离常数结合细胞表面受体或其他细胞表面分子的蛋白质或蛋白质片段；xxix)给予的Seldeg的量可以是至少与待消耗的靶抗原特异性抗体的量等摩尔的量；xxx)该方法可包括以足以在给予后2小时内从患者的循环或靶组织中除去至少90％的靶抗原特异性抗体的量给予Seldeg；xxxi)Seldeg可以以足以在给予后1小时内从患者的循环或靶组织中除去至少50％的靶抗原特异性抗体的量给予；xxxii)每当50％的患者预期在循环或靶组织中再生阈值量的靶抗原特异性抗体时，可以重新给予Seldeg；xxxiii)Seldeg可以去除循环或靶抗原特异性抗体靶向的组织中小于10％的非靶抗体；xxxiv)Seldeg可以去除不会对患者产生临床不利影响的患者的循环或靶组织中的一定量的非靶抗体；xxxv)Seldeg可以去除循环或靶抗原特异性抗体靶向的组织中小于1％的非靶抗体；xxxvi)Seldeg可通过表达细胞表面受体或细胞表面分子的细胞引起靶抗原特异性抗体的降解；xxxvii)Seldeg可以给予患有自身免疫疾病的患者，并且靶抗原特异性抗体可以特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Seldeg，包含：/n靶向组分，具有配置成特异性结合细胞表面受体或细胞表面分子的蛋白质或蛋白质片段；和/n抗原组分，具有被配置为特异性结合靶抗原特异性抗体或其变体的一个分子的抗原、抗原片段或抗原模拟物；/n其中靶向组分与抗原组分直接或间接融合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161202 US 62/429,3671.一种Seldeg，包含：
靶向组分，具有配置成特异性结合细胞表面受体或细胞表面分子的蛋白质或蛋白质片段；和
抗原组分，具有被配置为特异性结合靶抗原特异性抗体或其变体的一个分子的抗原、抗原片段或抗原模拟物；
其中靶向组分与抗原组分直接或间接融合。


2.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分在近中性pH下以解离常数小于10μM与细胞表面受体或细胞表面分子结合。


3.如权利要求2所述的Seldeg，其中，近中性pH大于6.8且小于7.5。


4.如权利要求1所述的Seldeg，其包含至少第一靶向组分和第二靶向组分，其中第一靶向组分的蛋白质或蛋白质片段被配置为与第二靶向组分的蛋白质或蛋白质片段结合不同的细胞表面受体或不同的细胞表面分子。


5.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向蛋白组分包括两个免疫球蛋白Fc片段的异二聚体，其中异二聚体的一个免疫球蛋白Fc片段与抗原组分融合，而另一个免疫球蛋白Fc片段不与抗原组分融合。


6.如权利要求5所述的Seldeg，其中，所述免疫球蛋白Fc片段与Fcγ受体具有显著降低的结合或没有可检测的结合。


7.如权利要求5所述的Seldeg，其中，所述免疫球蛋白Fc片段可以衍生自不结合Fcγ受体或补体的免疫球蛋白类或同种型。


8.如权利要求5所述的Seldeg，其中，所述免疫球蛋白Fc片段被配置为结合Fcγ受体和补体。


9.如权利要求5所述的Seldeg，其中，至少一个免疫球蛋白Fc片段经修饰以在近中性的pH下对FcRn的结合亲和力高于未修饰的Fc片段。


10.如权利要求5所述的Seldeg，其中，所述抗原组分与免疫球蛋白Fc片段的铰链-CH2-CH3结构域的N-端或C-端的一个免疫球蛋白Fc片段融合。


11.如权利要求5所述的Seldeg，其中，所述免疫球蛋白Fc片段经修饰以对Fcγ受体和/或补体(C1q)没有结合亲和力，或者对Fcγ受体和/或补体(C1q)的结合亲和力低于未修饰的免疫球蛋白Fc片段。


12.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括被配置为特异性结合细胞表面受体或细胞表面分子的一个或多个抗体可变区或其片段。


13.如权利要求12所述的Seldeg，其中，所述抗体可变区或其片段包括至少一个纳米抗体。


14.如权利要求13所述的Seldeg，其中，所述纳米抗体是纳米抗体多聚体，其中一个纳米抗体与所述抗原组分融合，而所述纳米抗体多聚体中的所有其他纳米抗体不与所述抗原组分融合。


15.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分配置成在包含Seldeg和细胞表面受体或细胞表面分子的复合物进入内体后从细胞表面受体或细胞表面分子解离。


16.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述抗原组分融合至靶向组分上的N端位置或C端位置。


17.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述抗原组分融合至靶向组分上的非端位置。


18.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述抗原组分通过化学反应、通过接头或在形成单一组合的抗原组分-靶向组分融合蛋白的过程中与靶向组分融合。


19.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括配置为特异性结合FcRn的一种或多种白蛋白分子、白蛋白片段或突变的白蛋白变体。


20.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括配置成与运铁蛋白受体结合的一个或多个抗体可变结构域或纳米抗体。


21.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括配置成与运铁蛋白受体结合的一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域。


22.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括配置成与磷脂酰丝氨酸结合的一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域。


23.如权利要求1所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括配置成与磷脂酰丝氨酸结合的一个或多个抗体可变结构域或纳米抗体。


24.如权利要求22所述的Seldeg，其中，所述一个或多个蛋白质分子或蛋白质结构域被配置成通过钙依赖性机制结合磷脂酰丝氨酸。


25.如权利要求22所述的Seldeg，其中，所述靶向组分包括突触结合蛋白1的C2A结构域。


26.如权利要求1所述的Seldeg，包括至少第一抗原组分和第二抗原组分，其中一个分子的第一抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物不同于一个分子的第二抗原组分的抗原、抗原片段或抗原模拟物。


27.如权利要求1所述的Seldeg，包括至...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·W·奥伯，V·S·C·德范纳波伊纳，R·J·奥伯，
申请(专利权)人：得克萨斯AM大学系统，
类型：发明
国别省市：美国;US