方法和医疗用途技术

本文描述的发明专利技术提供了一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的MPS1抑制剂，其中：(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。

Methods and medical use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】方法和医疗用途引言本专利技术提供了与治疗内分泌耐受雌激素受体阳性乳腺癌相关的新的治疗方法和医疗用途。此外，本专利技术提供了适用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的组合。专利技术背景长期以来，已经认识到许多乳腺癌是激素依赖性的。雌激素(Oestrogen)(可以被可互换地称为雌激素(estrogen))特别地在大部分乳腺癌中充当内分泌生长因子。因此使这些肿瘤失去雌激素是乳腺癌的主要治疗模式。临床中最常见的被诊断的乳腺癌(BC)是雌激素受体(ER)阳性的，并且ER阳性BC占病例的超过80％。雌激素通过与ER结合来介导其作用。雌激素结合的ER经典地与控制增殖和细胞存活的靶基因上的雌激素应答元件(ERE)缔合。ER具有两个独特的活化结构域，AF-1和AF-2。AF-2与配体结合结构域成一体并且通过雌激素的结合调控。AF-1活性受磷酸化调控，而AF-2与p160家族的辅激活物缔合，控制ER转录复合体。经典地，具有ER阳性BC的患者用内分泌剂诸如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂(AI)来治疗，内分泌剂阻碍雌激素信号传导。尽管超过50％的患者示出对内分泌疗法的应答，但大部分复发，伴随从头(denovo)耐受疾病或获得性耐受疾病，使其成为乳腺癌研究的最大挑战之一(由Ma等人2015综述)。内分泌耐受的BC的一个引人注目的特征是大多数患者继续表达ER的事实。迄今为止，多种分子机制已经与耐受表型相关，这些分子机制全部汇聚于细胞周期蛋白D的水平，迫使细胞周期进展。在ER阳性BC进展的进程期间，适应性机制中的这种高度异质性突出了找到造成治疗失败的共有节点的重要性。因为不受控制的增殖是癌症的标志(由Hanahan&Weinberg2011综述)，用CDK抑制剂直接靶向细胞周期已经提供了有吸引力的建议，但直到最近几乎没有示出特异性，并且相关的临床毒性已经是不可接受的(Asghar等人2015)。CDK4/6-RB轴(axis)对于细胞周期进入是至关重要的，并且不令人惊讶地，大多数癌症破坏该轴以促进增殖，例如19％的乳腺癌示出CDK4的扩增，而CCND1扩增与内分泌耐受性相关(由Musgrove等人2011综述)。最近，CDK4/6抑制剂与内分泌疗法的组合已经示出改善ER+乳腺癌患者中的临床结果。然而，不是所有的患者都将受益于这样的组合疗法并且许多患者将最终由于获得性耐受而复发。本领域中存在对于关于ER+乳腺癌的新的治疗选择的需要。特别地，本领域中存在对于用于治疗内分泌耐受性ER+乳腺癌的新的、有效疗法的需要。专利技术概述本文中，第一次示出MPS1令人惊讶地与对内分泌疗法的耐受性相关，并且此外，MPS1提供用于治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌的合理的靶。在一个方面中，本专利技术涉及一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的MPS1抑制剂，其中：(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。在一个方面中，本专利技术涉及用于在治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌中使用的MPS1抑制剂，其中：(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。在一个方面中，本专利技术涉及MPS1抑制剂在制备用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中：(i)受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。在一个方面中，本专利技术涉及包含MPS1抑制剂和内分泌剂的组合。在一个方面中，本专利技术涉及包含MPS1抑制剂和内分泌剂的药物产品。在一个方面中，本专利技术涉及一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，该方法包括向所述受试者单独地、顺序地或组合地施用治疗有效量的MPS1抑制剂和治疗有效量的内分泌剂。在一个方面中，本专利技术涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的药物产品，该药物产品包含MPS1抑制剂和内分泌剂，其中能够抑制MPS1的化合物和内分泌剂用于单独施用、顺序施用或组合的施用。在一个方面中，本专利技术涉及包含MPS1抑制剂和内分泌剂的药物产品在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中能够抑制MPS1的化合物和内分泌剂用于单独施用、顺序施用或组合的施用。在一个方面中，本专利技术涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的MPS1抑制剂和内分泌剂。在一个方面中，本专利技术涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的MPS1抑制剂，其中所述MPS1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。在一个方面中，本专利技术涉及用于在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中使用的内分泌剂，其中所述内分泌剂用于与MPS1抑制剂单独、顺序或组合的施用。在一个方面中，本专利技术涉及MPS1抑制剂和内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途。在一个方面中，本专利技术涉及MPS1抑制剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述MPS1抑制剂用于与内分泌剂单独、顺序或组合的施用。在一个方面中，本专利技术涉及内分泌剂在制备用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述内分泌剂用于与MPS1抑制剂单独、顺序或组合的施用。本专利技术的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。附图简述图1A示出了A方法学的示意性表示。图1B示出了B来自若干种LTED细胞系ER+或ER-的激酶组筛选的交集(intersection)将G2/M检查点蛋白识别为耐受性的共同决定因素；和C.MPS1在LTED耐受表型中的作用的验证通过用针对MPS1的siRNA靶向的敲低(knockdown)来评估。PLK1用作阳性对照。图1C示出了D来自MCF7相对于MCF7-LTED的RNA-seq.数据的分析示出了内分泌耐受模型中的增加的表达；和E.蛋白丰度的全面分析示出了MPS1在MCF7-LTED细胞中增加。图1D示出了F示出MCF7-LTED细胞系和SUM44-LTED细胞系中的MPS1的增加的表达的免疫印迹分析。图2A示出了用阿那曲唑(anastrozole)治疗的患者中的MPS1的治疗中(ontreatment)的基因表达，并且B示出了MPS1的治疗中的基因表达与2周Ki67值的相关性。描绘了斯皮尔曼秩相关系数(ρ)和P值。图3C示出了MPS1的基线表达，并且D示出了用来曲唑(letrozole)治疗的患者中的MPS1的治疗中的基因表达。图4示出了Kaplan-Meier图，Kaplan-Meier图揭示了用他莫昔芬治疗的ER+BC患者中的MPS1的高或低的治疗前基因表达的相关性，来自在10内收集的公开可得的数据。图5示出了在存在或不存在E2的情况下，用递增浓度的CCT289346治疗多种乳腺癌细胞的结果。图6示出了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的MPS1抑制剂，其中：/n(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或/n(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 GB 1709837.7;20180413 GB 1806133.31.一种用于治疗有相应需要的受试者中的雌激素受体阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的MPS1抑制剂，其中：
(i)所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗；和/或
(ii)所述乳腺癌对内分泌疗法耐受。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前已经用所述内分泌疗法治疗失败。


3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述内分泌疗法治疗期间或之后已经复发。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述内分泌疗法治疗期间或之后已经经历疾病进展。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述内分泌疗法治疗期间或之后已经发展成内分泌疗法耐受性乳腺癌。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌对内分泌疗法从头耐受。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：内分泌剂的施用。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述内分泌剂选自芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和选择性雌激素受体降解剂/下调剂(SERD)中的一种或更多种。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用芳香酶抑制剂和SERD单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。


10.根据权利要求7和8中任一项所述的方法，其中所述内分泌疗法包括以下/基本上由以下组成/由以下组成：用SERM和SERD单独治疗、顺序治疗或组合的治疗。


11.根据权利要求8和9中任一项所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自由以下组成的组：阿那曲唑、依西美坦和来曲唑、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


12.根据权利要求8和10中任一项所述的方法，其中所述SERM是他莫昔芬或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


13.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述SERD是氟维司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是绝经前的。


15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者是绝经后的。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中(i)所述受试者先前已经另外地用CDK4/6抑制剂治疗；和/或(ii)所述乳腺癌另外地对用CDK4/6抑制剂的治疗耐受。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者已经用所述CDK4/6抑制剂治疗失败。


18.根据权利要求16和17中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述CDK4/6抑制剂治疗期间或之后已经复发。


19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述CDK4/6抑制剂治疗期间或之后已经经历疾病进展。


20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在用所述CDK4/6抑制剂治疗期间或之后已经发展成CDK4/6抑制剂耐受性乳腺癌。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌对用CDK4/6抑制剂的治疗从头耐受。


22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下组成的组：哌柏西利、abemaciclib和瑞博西利、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将内分泌剂与所述MPS1抑制剂单独地、顺序地和/或组合地施用至所述受试者。


24.根据权利要求19所述的方法，其中所述内分泌剂选自由以下组成的组：他莫昔芬和氟维司群、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


25.根据任一前述权利要求所述的方法，其中能够抑制MPS1的化合物是MPS1抑制剂，合适地选自由以下组成的组：NMS-P715、S81694(NMS-P153)、AZ3146、BAY1217389、BAY1161909、MPS1-IN-3、MPS1-IN-2、CFI-402257、CCT289346、式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中式I是：



其中：
W是N或C-R3；
X是CH或N；
Z是N或C-H；
R1选自氯、(1-6C)烷基、(1-8C)杂烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2C)烷基、杂环基、杂环基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、NR7R8、OR9、C(O)R9、C(O)OR9、OC(O)R9、N(R10)OR9、N(R10)C(O)OR9、C(O)N(R10)R9、N(R10)C(O)R9、S(O)pR9(其中p是0、1或2)、SO2N(R10)R9、N(R10)SO2R9、N(R10)SOR9或SON(R10)R9；
并且其中R1任选地被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团选自：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、S(O)qCH3(其中q是0、1或2)、甲基氨基或二甲基氨基、芳基、芳基(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2C)烷基、杂环基、杂环基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷基(1-2C)烷基，
并且其中存在于在R1上的取代基基团内的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或(3-8C)环烷基部分任选地还被以下取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、NRaRb、ORa、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、N(Rb)ORa、C(O)N(Rb)Ra、N(Rb)C(O)Ra、S(O)pRa(其中p是0、1或2)、SO2N(Rb)Ra、或N(Rb)SO2Ra，其中Ra和Rb各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R3是氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤素、CF3、CN和(1-4C)烷氧基；
R4是氢、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、氟、氯或CF3；
Ar具有式：



其中：
(iv)A1、A2和A3全部是CH；
(v)A1、A2和A3中的一个是N，并且其他是CH；或
(vi)A1、A2和A3中的两个是N，并且另一个是CH；
R5选自氢、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)氟烷氧基、卤素、(1-3C)烷酰基、C(O)NR15R16或S(O)2NR15R16，并且其中R15和R16各自独立地选自H或(1-3C)烷基，
并且其中存在于R5取代基基团内的任何烷基部分或烷氧基部分任选地还被羟基或甲氧基取代；
R6选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，
或R6是下式的基团：
-L1-L2-R17
其中
L1不存在或是式-[CR18R19]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R18和R19各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)或N(R21)SO2，其中R20和R21各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R17是(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基，
并且其中R17任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR22R23、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、CONR22R23和SO2NR22R23；其中R22和R23各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；
并且其中当所述取代基基团包括烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分时，那么所述部分任选地还被以下取代：羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、SO2(1-2C)烷基或NReRf(其中Re和Rf各自独立地选自氢、(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基)；
或R17是具有下式的基团：
-L3-L4-R24
L3不存在或是式-[CR25R26]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R25和R26各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L4不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR27)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、N(R27)C(O)N(R28)、S(O)2N(R27)或N(R28)SO2，其中R27和R28各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R24是(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基；
R8和R9各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-9C)环烷基、(3-9C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基，并且其中R8和R9任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
R7和R10独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，并且其中R7和R10任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
遵从以下条件：
当Z是N时，X仅是N；
当X和Z两者是N时，W仅是N；并且
当R1是S(O)2R9并且R9是杂环基时，R6不是甲氧基；
其中式II是：



其中：
R1选自：
(iii)5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、NRaRb、ORa、C(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、N(Rb)ORa、C(O)N(Rb)Ra、N(Rb)C(O)Ra、S(O)pRa(其中p是0、1或2)、SO2N(Rb)Ra或N(Rb)SO2Ra，
其中Ra和Rb各自独立地选自H或(1-4C)烷基，并且其中存在于所述取代基基团中的任何烷基部分任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、4-7元杂环基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)qRc(其中q是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc或N(Rd)SO2Rc，其中Rc和Rd各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或者
其中所述5元或6元杂芳基任选地稠合到4元、5元、6元或7元杂环，其中稠合的环体系任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、NRkRl、ORk、C(O)Rk、C(O)ORk、OC(O)Rk、N(Rl)ORk、C(O)N(Rl)Rk、N(Rl)C(O)Rk、S(O)pRk(其中p是0、1或2)、SO2N(Rk)Rl或N(Rk)SO2Rl，其中Rk和Rl各自独立地选自H或(1-4C)烷基，
并且其中存在于所述取代基基团中的任何烷基部分任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、4-7元杂环基、NRmRn、ORm、C(O)Rm、C(O)ORm、OC(O)Rm、N(Rn)ORm、C(O)N(Rn)Rm、N(Rn)C(O)Rm、S(O)qRm(其中q是0、1或2)、SO2N(Rn)Rm或N(Rn)SO2Rm，其中Rm和Rn各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
(iv)基团-C(O)N(Rf)Re-或-S(O)2N(Rf)Re-；
其中Re和Rf各自独立地选自任选地被卤素或(1-2C)烷氧基取代的H或(1-4C)烷基；
或Re和Rf被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4元、5元或6元杂环，其中所述环任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、N(Rh)ORg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)pRh(其中p是0、1或2)、SO2N(Rh)Rg或N(Rh)SO2Rg，其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R2选自氢、氟、氯、(1-3C)烷氧基或(1-3C)氟烷氧基；
并且：
(iii)R3选自氢或(1-3C)烷基，并且R4选自(1-6C)烷基、(3-9C)环烷基、(3-9C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基，并且其中R4任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：羟基、氟、氯、氰基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、(1-4C)烷基、NRoRp、ORo、C(O)Ro、C(O)ORp、OC(O)Ro、N(Rp)ORo、C(O)N(Rp)Ro、N(Rp)C(O)Ro、S(O)pRo(其中p是0、1或2)、SO2N(Rp)Ro或N(Rp)SO2Ro或(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基、4元杂环基-(1-2C)烷基、5元杂环基-(1-2C)烷基或6元杂环基-(1-2C)烷基，其中Ro和Rp各自独立地选自H或(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；或者
(iv)R3和R4被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成氮连接的4元杂环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，
其中所述环任选地稠合到另外的3元、4元、5元或6元碳环或杂环、5元或6元杂芳环或者苯环以形成二环杂环体系，或者
通过螺碳原子连接到另外的4元、5元或6元碳环或杂环以形成螺二环体系；
并且其中所述杂环、二环体系或螺二环体系任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、(1-4C)烷基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、N(Rj)ORi、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)qRi(其中q是0、1或2)、SO2N(Rj)Ri或N(Rj)SO2Ri，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
条件是所述化合物不是以下中的一种：
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
其中式III是



其中：
X是CH或N；
Y是N或C-H；
R2选自(1-6C)烷基、(1-8C)杂烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂芳基(1-2C)烷基、3元至6元杂环基、3元至6元杂环基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、NR11R12、OR13、C(O)R13、C(O)OR13、OC(O)R13、N(R14)OR13、N(R14)C(O)OR13、C(O)N(R14)R13、N(R14)C(O)R13、S(O)xR13(其中x是0、1或2)、SO2N(R14)R13或N(R14)SO2R13；
并且其中R2任选地被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团选自：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、S(O)xCH3(其中x是0、1或2)、甲基氨基或二甲基氨基、芳基、芳基(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-2C)烷基、杂环基、杂环基(1-2C)烷基、(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷基(1-2C)烷基，
并且其中存在于在R2上的取代基基团内的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或(3-8C)环烷基部分任选地还被以下取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-4C)烷基、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、N(Rd)ORc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(其中y是0、1或2)、SO2N(Rd)Rc或N(Rd)SO2Rc，其中Rc和Rd各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R3是氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤素、CF3、CN和(1-4C)烷氧基；
R4是氢、(1-3C)烷基、氟、氯或CF3；
Ar具有式：



其中：
(iii)A1、A2和A3全部是CH；或
(iv)A3是CH，并且A1或A2选自N或CH；
R5是氢、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)氟烷氧基、卤素、(1-3C)烷酰基、C(O)NR15R16或S(O)2NR15R16，并且其中R15和R16各自独立地选自H或(1-3C)烷基，并且其中存在于R5取代基基团内的任何烷基部分或烷氧基部分任选地还被羟基或甲氧基取代；
R6是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，
或R6是下式的基团：
-L1-L2-R17
其中
L1不存在或是式-[CR18R19]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R18和R19各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R20)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR20)、C(O)N(R20)、N(R20)C(O)、N(R20)C(O)N(R21)、S(O)2N(R20)或N(R21)SO2，其中R20和R21各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R17是(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基，
并且其中R17任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR22R23、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、CONR22R23和SO2NR22R23；其中R22和R23各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或者R22和R23能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-6元杂环；
并且其中当所述取代基基团包括烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分时，那么所述部分任选地还被以下取代：羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、SO2(1-2C)烷基或NReRf(其中Re和Rf各自独立地选自氢、(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基)；
或R17是具有下式的基团：
-L3-L4-R24
其中
L3不存在或是式-[CR25R26]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R25和R26各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L4不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R27)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR27)、C(O)N(R27)、N(R27)C(O)、N(R27)C(O)N(R28)、S(O)2N(R27)或N(R28)SO2，其中R27和R28各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R24是(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基；
R12选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基，并且其中R12任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
R13选自氢、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基，并且其中R13任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
R11和R14独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，并且其中R11和R14任选地还被一个或更多个选自羟基、氟、氯、氰基、CF3、OCF3、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；遵从以下条件：
当Y是N时，X可以仅是N；并且
当X和Y两者是N时，R3选自H或氟，并且R2不是NR11R12基团；
其中式IV是：



其中：
R1是氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra是(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基或杂芳基-(1-4C)烷基，并且其中存在于R1取代基基团中的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基基团任选地被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基取代；
R2是芳基、芳基(1-2C)烷基、5元或6元杂芳基或者5元或6元杂芳基(1-2C)烷基，
其中R2任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基选自：
卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基，
或下式的基团：
L-L0-Rb
其中
L不存在或是式-[CRgRh]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且Rg和Rh各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L0不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rc)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(ORc)、C(O)N(Rc)、N(Rc)C(O)、N(Rc)C(O)N(Rd)、S(O)2N(Rc)或N(Rc)SO2，其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
Rb是(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基、或杂环基-(1-4C)烷基；
并且其中Rb任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NReRf、(1-5C)烷基、(1-5C)烷氧基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)磺酰基或芳基；并且其中Re和Rf各自独立地选自氢或(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；或Re和Rf能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-7元杂环、杂芳基环或碳环；
R3是H、(1-3C)烷基、卤素或CF3；
R4是氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基、卤素、(1-3C)烷酰基、C(O)NRiRj或S(O)2NRiRj；其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-3C)烷基；
X是CH或CR5；
W、Y和Z各自独立地选自N、CH或CR5；
R5是卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，
或R5是下式的基团：
-L1-L2-R7
其中
L1不存在或是式-[CR8R9]n-的连接基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且R8和R9各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、N(R10)C(O)N(R11)、S(O)2N(R10)或N(R13)SO2，其中R10和R11各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；并且
R7是(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
并且其中R7任选地还被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自：氢、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR12R13、(1-4C)烷氧基、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-5C)烷基、芳基、芳基-(1-5C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-5C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-5C)烷基、CONR12R13和SO2NR12R13；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13能够被连接，使得它们与它们所附接到的氮原子一起，形成4-7元杂环或杂芳基环；
或W和Z两者、W和Y两者、或Z和X两者是CR5，并且在相邻碳原子上的R5基团被连接，使得它们与它们所附接到的碳原子一起，形成稠合的4-7元杂环、杂芳基环或碳环。


26.根据权利要求25所述的方法，其中所述MPS1抑制剂选自由以下组成的组：NMS-P715、BAY1217389、BAY1161909、CCT289346、式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


27.根据权利要求25所述的方法，其中所述MPS1抑制剂选自由以下组成的组：式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


28.根据权利要求25所述的方法，其中所述MPS1抑制剂选自由以下组成的组：式I的化合物或式II的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MPS1抑制剂选自以下：
5-(呋喃-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)异喹啉-3-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
N-(2-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N,N-二甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-氯-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(吡啶-3-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-甲氧基-4-((8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(3-甲氧基-4-((5-(嘧啶-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
(4-((5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
N-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-苯基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-环丙基-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(4-((5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(4-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(4-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(3-((2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
(3-甲氧基-4-((5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N8,N8-二乙基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-环戊基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-萘啶-3-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-环己基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-萘啶-3-胺；
N8-(环丙基甲基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-环戊基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-异丙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-异戊基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-吗啉基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-异丁基-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(环己基硫代)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-环己基-N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
8-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N1-(环丙基甲基)-N7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2,6-萘啶-1,7-二胺；
N1-环己基-N7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2,6-萘啶-1,7-二胺；
N8-环己基-N2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(环丙基甲基)-N2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-环己基-N2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(环丙基甲基)-N2-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(环己基甲基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-(4-(4-((8-(环己基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
8-(环丙基甲氧基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(氧杂环丁-3-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(3,3-二甲基丁-2-基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
3-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇；
N2-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(1-环丙基乙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-(4-(3-甲氧基-4-((8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
N2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(R)-N8-(3,3-二甲基丁-2-基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(S)-N8-(3,3-二甲基丁-2-基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吡咯烷-3-醇；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-甲基-N8-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(叔丁基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(1-甲基环己基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2,2-二氟丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丁醇；
8-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8,N8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(氧杂环丁-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(1-(3-甲氧基-4-((8-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)(吗啉基)甲酮；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丙醇；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(氧杂环丁-2-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-氯-4-吗啉基苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-乙氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)乙醇；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(2-甲氧基乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-2-醇；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-1-醇；
N2-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
4-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2,4-二氯苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-((8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苄腈；
N-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-氯-4-(嘧啶-5-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N-(2-氯-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
6-环丙基-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙烷-1,3-二醇；
3-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)丙-1-醇；
(3-(((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇；
(S)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(R)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(4-氯-2-氟苯基)-8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
4-((8-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氯苄腈；
N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(2-甲基吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
(4-(3-甲氧基-4-((8-(((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(1-(四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-8-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N2-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
(1-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-3-基)甲醇；
(4-(2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)吗啉-2-基)甲醇；
N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(3-甲氧基-4-((8-(新戊基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮；
N2-(2-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-N8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-甲氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲基-8-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N8-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
(4-(3-甲氧基-4-((8-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；
N2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
1-(((2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)氨基)甲基)环丁醇；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈；
N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-8-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)哌啶-4-甲腈；
1-(2-((2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺；
N-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱斯利安·马丁，乔安娜·尼基托罗维奇布尼亚克，
申请(专利权)人：癌症研究所皇家癌症医院，乳腺癌全国妇女组织，
类型：发明
国别省市：英国;GB