4取代-γ丁内酯的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及式Ⅰ所示的(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮的制备。

Preparation of 4-substituted - \u03b3 - butyrolactone

【技术实现步骤摘要】
4取代-γ丁内酯的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及式Ⅰ所示的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺，是由比利时UCB公司研发的第三代抗癫痫药物，与上一代药物左乙拉西坦的化学结构和作用机制非常相似。FDA于2016年2月正式批准上市，并将其作为治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗药物。布瓦西坦是一种高选择性、高亲和性的第二代SV2A配体，通过与中枢突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合影响突触功能，同时作为一种高亲和性的钠通道抑制剂，显著提高抗癫痫活性。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学性质、安全、高效的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。在制备布瓦西坦过程中，化合物(Ⅰ)的使用极为频繁，但此类化合物的制备方法较为困难，所需反应条件较为苛刻或者溶剂试剂危险性较大，本专利旨在公开一种反应条件温和，试剂选择常规的适合工业化的方法。
技术实现思路
本专利技术提供式Ⅰ所示的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮制备方法，以保证布瓦西坦终产品有关物质合格及工业化生产的实现。本专利技术制备方法，包含以下步骤：1.在有机溶剂中，富马酸二甲酯（Ⅱ）和硝基丙烷（Ⅲ）反应得到式（Ⅳ）化合物。2.式（Ⅳ）化合物经过水解反应得到式（Ⅴ）化合物。3.式（Ⅴ）化合物分别经过单酯化、催化加氢反应、拆分得到式（Ⅶ）化合物。4.式（Ⅵ）化合物经过还原、酸化后成内酯得到式（Ⅰ）化合物。本专利技术具有以下有益效果：第一，原料廉价易得，成本低，绿色环保，为工业化生产提供了条件；第二，操作简便，工艺稳定，产品纯度高，有利于工业化生产。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1本专利技术布瓦西坦中间体的制备方法：（1）化合物Ⅳ的制备将富马酸二甲酯Ⅱ（317g，2.2mol）、DBU（340g，2.2mol）、1.60L乙腈加至3L三口烧瓶中，开启搅拌，待其完全溶解后，将硝基丙烷Ⅲ（214g，2.4mol）缓慢滴加至反应瓶中，搅拌30min。反应结束，旋除溶剂，将所得固体用500mLDCM溶解，分离萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得375g粗品，经柱层析分离得252g淡黄色油状液体（淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯=6:1），收率为61.6%。1HNMRδ(ppm):1.07(t,3H),2.15–2.27(m,2H),3.35(s,2H),3.76(s,3H),7.11(t,1H)。（2）化合物Ⅴ的制备将化合物Ⅳ（252g，1.35mol）、乙醇(2L)加至5L三口烧瓶中，搅拌使其混合均匀，降温至0℃，将300mL1NNaOH水溶液滴加至反应体系，滴加完毕，加热回流6h，TLC点板检测反应进程。反应结束，滴加1NHCl调节反应液PH至3~4，经EA萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得192g无色油状液体，收率为90.0%。1HNMRδ(ppm):1.12(t,3H),2.19–2.32(m,2H),3.38(s,2H),3.72(s,3H),7.14(t,1H)。（3）化合物Ⅵ的制备将化合物Ⅴ（192g，1.21mol）、叔丁醇（2L）和Amberylst15（13.3g）在室温下加至5L三口烧瓶中，搅拌使其混合均匀，加热回流8h。降至室温后，用200ml叔丁醇淋洗Amberylst15树脂，滤液浓缩，得到黄色油状物，经柱层析分离得181g淡黄色油状液体（淋洗剂为二氯甲烷：甲醇=9:1），收率为70%。1HNMRδ(ppm):1.09(t,3H),1.42(s,9H),2.23–2.32(m,2H),3.42(s,2H),3.76(s,3H),7.10(t,1H)。（4）化合物Ⅶ的制备将化合物Ⅵ（181g，0.84mol）溶于2LEtOH中，通N2置换空气5min，后加入10%Pd/C（10g），加入完毕，室温下通H2以开始反应，TLC点板监测反应进程。反应结束，抽滤除去Pd/C，得淡黄色透明滤液，旋除溶剂得172g淡黄色固体，收率为94.7%。a)将淡黄色固体（172g，0.80mol）溶于1.7L甲醇中，搅拌加热使之完全溶解；b)将(S)-α-苯乙胺（107g，0.88mol）加至3L三口瓶中，搅拌溶解；c)将a)混合液滴加至b)混合液中，滴加完毕，冷却析晶5h，过滤得152g粗品。将粗品溶于1.2L甲醇中加热回流30min，0-5℃冷却析晶5h，得到产物91g，，收率27％HPLC：光学纯度为98.3%。1HNMRδ(ppm):0.91(t,3H),1.30–1.42(m,2H),1.45(s,9H),1.47–1.69(m,2H),2.43(dd,1H),2.66–2.92(m,2H)。（5）化合物Ⅰ的制备将化合物Ⅶ（91g，0.27mol）溶于1NHCl中，用乙酸乙酯萃取、干燥。有机相浓缩后，再用无水THF溶解冷却至0℃，加入硼烷二甲硫醚（10M，30mL）室温下搅拌过夜，后加入1N盐酸淬灭反应，再加入100mL的TFA，于50℃下搅拌12h。反应液中加入饱和氯化钠，用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩，残余物减压蒸馏得18g无色液体，收率52.0%。1HNMRδ(ppm):0.94(t,3H),1.30–1.40(m,2H),1.50-1.44(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.52-2.65(m,2H),3.93(dd,2H),4.42(dd,2H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

。


2.根据权利要求1的方法，化合物Ⅵ制备中单酯化选择的醇可为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等，优选叔丁醇。


3.根据权利要求1的方法，化合物Ⅵ制备中酯化催化剂可为Am...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翠燕，李恩民，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11