奥拉帕尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥拉帕尼的合成方法，包括：亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯；(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯与2‑氟‑5‑甲酰基苯甲酸反应，生成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸；2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酰氯；2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。本发明专利技术提供了一种新的奥拉帕尼的合成路线，原料易得，操作后处理简单，其各步反应条件温和，总收率达到93％。

Synthesis of olapani

【技术实现步骤摘要】
奥拉帕尼的合成方法
本专利技术涉及药物合成，尤其涉及一种奥拉帕尼的合成方法。
技术介绍
恶性肿瘤已得到全球范围的广泛关注。乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌是侵害女性生命的三大癌症，其中乳腺癌的发病率最高。全球每20名女性中就有1名会患上乳腺癌，而卵巢癌死亡率排行第一。目前，治疗乳腺癌、卵巢癌的主要手段仍是放射治疗和化疗。但其缺点是耐药细胞的产生及患者无病期和总生存率较低。特别是三阴性乳腺癌一直是临床治疗的难题。乳腺癌和卵巢癌的发生与BRCA1/2基因的突变有关。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂通过靶向DNA受损修复机制，抑制BRCA基因突变的肿瘤细胞，成为治疗乳腺癌和卵巢癌的热门靶点。PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，被称为DNA修复酶，可以密切参与DNA单链损伤的碱基切除修复。PARP家族有17种酶，但研究发现可能只有6种PARP-1,PARP-2,PARPl-3，PARP-4，tankyrases-1和tankyrases-2属于真正意义上的PARP。其中PARP-1所占比例最大，发挥90％以上的功能。DNA损伤分为DNA单链损伤(single-strandbreaks,SSB)和DNA双链损伤(double-strandbreaks,DSB)。PARP-1主要通过碱基切除修复(BER)途径在SSB中发挥作用。当DNA损伤形成单链缺口(SSB)时，PARP-1会直接参BER过程。活化后的PARP-1催化NAD+降解为烟酸和ADP，再以ADP为底物在受体蛋白上合成PAR，调整其构象、稳定性和活性。若SSB未及时修复，DNA会通过复制过程介导双链DNA断裂产生双链DNA缺口(DSB)。PARP-1抑制剂针对PARP-1参与SSB/DSB修复的功能，通过抑制PARP-1催化活性和将PARP-1捕获于损伤的DNA上这2种机制发挥作用。一方面，PARP-1抑制剂通过与PARP-1的CAT竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP-1的自身PAR修饰、与CAT结合导致PARP-1变构，增强PARP-1与损伤DNA的结合强度，将PARP-1“捕获”于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP-1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。对于带有BRCA突变的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能使DNA的DSB得到及时修复，导致细胞死亡。而对于正常细胞来说，因为有BRCA基因存在，仍能使DNA的DSB得到修复，使得细胞存活。这是PARP抑制剂作为靶向药物选择杀死BRCA突变细胞的原因。目前仅有4种靶向PARP酶药物被批准上市，大部分仍处于临床试验中。奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月19日获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构式为：近年来，国内外有大量有关奥拉帕尼的合成方法的报道，主要由以下方法合成：分析上述合成路线,最后一步反应需要用到价格比较昂贵的O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行缩合反应，产率为38％，原料成本高且不易纯化，不利于工业化生产。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种奥拉帕尼的合成方法，简化合成路线，提高产率。技术方案：本专利技术所述的奥拉帕尼的合成方法，包括：(1)亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；(2)(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；(3)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯；(4)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。其中，步骤(1)中，反应以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，反应温度为20～30℃。具体的，步骤(1)包括：在甲醇钠的甲醇溶液中，于0～2℃逐滴加入亚磷酸二甲酯，再加入邻羧基苯甲醛，升温至反应温度后反应4～6h后逐滴加入甲磺酸搅拌，最后在反应体系中分离得到所述的(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯。步骤(2)包括：将(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加三乙胺,升温至20～30℃反应5～6h，再升温至70～75℃加入水合肼反应3～4h，调节PH至酸性，然后从体系中分离得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸。步骤(3)包括：在氮气保护下，将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加草酰氯，升温至20～30℃反应2～3h，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯。步骤(4)包括：将哌嗪环丙基酮分散于有机溶剂中，加入碳酸钾,于0～2℃氮气保护下剧烈搅拌；然后将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯分散于有机溶剂中，滴加到体系中，升温至20～30℃，加入DMAP反应5～6h，分离产物奥拉帕尼。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术提供了一种新的奥拉帕尼的合成路线，原料易得，操作后处理简单，其各步反应条件温和，总收率达到93％。(2)本专利技术以亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛为原料，以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，室温反应，与现有技术将原料亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛直接加热反应相比，反应条件更温和易控制，产物易纯化，且产率可高达91％。(3)本专利技术选用2-氟-5-甲酰基苯甲酸代替2-氟-5-甲酰基苯腈，在反应后期直接加入水合肼加热反应得到中间体4，缩短了合成路线及反应时间，原料易得，且反应条件温和。更利于工业化生产。(4)本专利技术避免使用价格较高的HBTU和DIPEA，采用价格便宜的草酰氯，反应条件温和，操作简单，降低了成本。(5)本专利技术合成步骤简单，操作条件易控制，且在各个环节后处理只采用到萃取、过滤、干燥、重结晶等操作方法，简单方便，比较容易实现大规模生产。(6)本专利技术的奥拉帕尼的制备具有较好的收率为93％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，包括：/n(1)亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；/n(2)(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；/n(3)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯；/n(4)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，包括：
(1)亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
(2)(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；
(3)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯；
(4)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。


2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，反应温度为20～30℃。


3.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，在甲醇钠的甲醇溶液中，于0～2℃逐滴加入亚磷酸二甲酯，再加入邻羧基苯甲醛，升温至反应温度后反应4～6h后逐滴加入甲磺酸搅拌，最后在反应体系中分离得到所述的(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯。

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡进，任敬慧，胡心怡，魏丽郦，于萍，黄铭祺，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32