一种钯催化不对称氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法技术

一种钯催化不对称氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法。采用1‑5mol％钯催化剂，加入1‑2.0equiv.的酸，对原位生成的吲哚化合物进行不对称氢化，得到相应的手性吲哚啉化合物，其对映体过量最多可达到96％。本发明专利技术操作简便实用易行，收率高，环境友好，催化剂商业可得，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

Palladium catalyzed asymmetric hydrogenation of indole in situ to synthesize chiral indoline

【技术实现步骤摘要】
一种钯催化不对称氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法
本专利技术涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法，属于不对称催化合成领域。
技术介绍
手性吲哚啉化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，具备广谱的生理活性，可作为药剂，杀虫剂，除草剂等。(参考文献一：(a)I.W.SouthonandJ.Buckingham,DictionaryofAlkaloids,ChapmanandHall,NewYork,1989；(b)D.Zhang,H.SongandY.Qin,Acc.Chem.Res.,2011,44,447.Forsomeexamples,see:(c)W.-G.Kim,J.-P.Kim,H.Koshino,K.Shin-Ya,H.SetoandI.-D.Yoo,Tetrahedron,1997,53,4309；(d)R.M.Jones,S.HanandJ.V.Moody,PatentAppl.WO2009151626,2009)。基于此，手性吲哚啉及其衍生物的不对称合成受到了科研工作者的广泛关注。而通过不对称氢化吲哚衍生物合成该类化合物是一种简单、直接、高效的方法。(参考文献二：(a)D.-S.Wang,Q.-A.Chen,S.-M.LuandY.-G.Zhou,Chem.Rev.,2012,112,2557；(b)Y.-M.He,F.-T.SongandQ.-H.Fan,Top.Curr.Chem.,2013,343,145；(c)R.Kuwano,Heterocycles,2008,76,909；(d)F.Glorius,Org.Biomol.Chem.,2005,3,4171；(e)S.-M.Lu,X.-W.HanandY.-G.Zhou,Chin.J.Org.Chem.,2005,25,634；(g)J.XieandQ.Zhou,ActaChim.Sinica,2012,70,1427.)。2000年以来，Kuwano和Ito等发展了Rh、Ru和Ir催化体系，用于N-Ac、Ts、Boc保护吲哚的氢化，合成了一系列N-保护的手性吲哚啉衍生物(参考文献三：(a)Kuwano,R.；Sato,K.；Kurokawa,T.；Karube,D.；Ito,Y.J.Am.Chem.Soc.2000,122,7614.(b)Kuwano,R.；Kaneda,K.；Ito,T.；Sato,K.；Kurokawa,T.；Ito,Y.Org.Lett.2004,6,2213.(c)Kuwano,R.；Kashiwabara,M.Org.Lett.2006,8,2653.(d)Kuwano,R.；Kashiwabara,M.；Sato,K.；Ito,T.；Kaneda,K.；Ito,Y.Tetrahedron:Asymmetry2006,17,521.(e)Baeza,A.；Pfaltz,A.Chem.Eur.J.2010,16,2036.)。2010年，周小组首次报道了钯催化简单吲哚的不对称氢化合成手性吲哚啉。(参考文献四：(a)D.-S.Wang,Q.-A.Chen,W.Li,C.-B.Yu,Y.-G.ZhouandX.Zhang,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,8909；(b)Y.Duan,M.-W.Chen,Z.-S.Ye,D.-S.Wang,Q.-A.ChenandY.-G.Zhou,Chem.Eur.J.,2011,17,7193；(c)Y.Duan,M.-W.Chen,Q.-A.Chen,C.-B.YuandY.-G.Zhou,Org.Biomol.Chem.,2012,10,1235；(d)C.Li,J.Chen,G.Fu,D.Liu,Y.LiuandW.Zhang,Tetrahedron,2013,69,6839.)。到目前，虽然吲哚的不对称氢化取得了进展。但是，上述策略也面临着一些限制，比如吲哚的合成困难和相对不稳定。因此，发展一种高效、普适性更加广泛的路线合成手性的吲哚啉衍衍生物具有非常重要的意义，也是一个充满挑战的方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种钯催化不对称氢化原位生成的吲哚合成手性吲哚啉的方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术以钯的手性双膦P-P*配合物为催化剂，实现原位生成吲哚的不对称氢化，反应式和条件如下：式中：R为C1-12的烷基或芳基；芳基为苯基、连有吸电子或供电子的不同基团的芳环，所述基团为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基，卤素中的一种或两种以上。Ar为苯基、连有吸电子或供电子的不同基团R’的芳环，所述R’为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基，卤素中的一种或两种以上所述氢化反应包括催化剂制备和底物氢化两个阶段：(1)催化剂制备：将钯金属前体和手性双膦配体加入有机溶剂丙酮，室温搅拌0.5-2.0小时，然后真空浓缩除去丙酮得到催化剂；(2)氢化反应：将上述催化剂、有机溶剂，添加剂加入到反应底物中，通入氢气反应，得到氢化的产物。释放氢气，先用碳酸氢钠溶液除去反应中加入的添加剂，用二氯甲烷(30mL)分三次萃取，无水硫酸钠干燥，最后减压除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。所述添加剂为三氟磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑酸或苯甲酸。所述催化剂制备和氢化反应中，反应所用的有机溶剂选自三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或两种，优选三氟乙醇，其中二氯甲烷和甲苯效果稍差。所述钯金属前体选自醋酸钯或三氟醋酸钯。所述配体选自(R)-DTBM-SegPhos或(R)-SegPhos或(R)-MeO-Biphep或(R)-BTFM-GarPhos或(S)-SynPhos或(R)-BINAP或(R)-H8-BINAP或(Rax,S,S)-C3-TunePhos或(R)-DifluorPhos，优选的双膦配体为：(R)-SegPhos或(R)-MeO-Biphep或(S)-SynPhos。所述钯的金属前体及双膦配体均为市售且无需任何处理。所述反应投料：钯的金属前体、手性双膦配体、添加剂、底物摩尔比为：0.01-0.05:0.011-0.055:1.0-2.0:1。所述不对称氢化反应时，氢气反应压力为10-1000psi,优选200psi-500psi，反应温度为0-80℃，优选30-60℃，反应物浓度为0.025-0.5mmol/mL。本专利技术有益效果：1.反应活性和对映选择性高，能获得一种高的对映体过量纯品；2.催化剂制备方便，反应操作简便实用；3.氢化反应条件温和。具体实施方式下面通过实施例详述本专利技术，但本专利技术并不限于下述的实施例。实施例1-16：氢化反应条件的优化氮气氛围下，向反应瓶中投入钯前体(底物用量的1mol％-5mol％)和手性双膦配体(底物用量的1.1mol％-5.5mol％)，加入丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称氢化合成手性吲哚啉的方法，其特征在于：所述手性吲哚啉为钯的手性双膦P-P

【技术特征摘要】
1.一种不对称氢化合成手性吲哚啉的方法，其特征在于：所述手性吲哚啉为钯的手性双膦P-P*配合物催化原位生成的吲哚制备。



式中：
R为C1-12的烷基或芳基；
芳基为苯基、连有吸电子或供电子的不同基团的芳环，所述基团为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基，卤素中的一种或两种以上。
Ar为苯基、连有吸电子或供电子的不同基团R’的芳环，所述R’为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基，卤素中的一种或两种以上。


2.根据权利要求1所述的不对称氢化合成的方法，其特征在于包括催化剂制备和底物氢化两个阶段：
(1)催化剂制备：将钯的金属前体和手性双膦配体在丙酮中室温搅拌0.5-2.0小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到催化剂；
(2)氢化反应：将所述催化剂、有机溶剂，添加剂加入到反应底物中，通入氢气反应得到氢化的产物，纯化后得到纯的产物；
所述添加剂为三氟磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑酸或苯甲酸。


3.根据权利要求2所述的不对称氢化合成的方法，其特征在于：所述纯化的步骤为：释放氢气，然后用碳酸氢钠溶液除去反应中加入的添加剂，用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，最后减压除去溶剂后直接柱层析分离...

【专利技术属性】
技术研发人员：余长斌，周永贵，王杰，孙蕾，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21