一种BRD4抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：实验结果证明，本发明专利技术提供的化合物对人前列腺癌细胞CWR22RV1细胞以及乳腺癌细胞的增殖具有很好的抑制作用；而且，本发明专利技术化合物与雄激素受体抑制剂HC‑1119联用，能够显著增强对前列腺癌细胞的抑制作用，并且抑制作用随着浓度的增加而增加。说明本发明专利技术化合物不仅可以单独用于制备抗肿瘤药物，也可以与其他具有抗肿瘤作用的药物联用，比如雄激素受体抑制剂、其他靶向药物等，来制备治疗效果更佳的抗肿瘤药物，特别是治疗前列腺癌以及乳腺癌的药物。

A Brd4 inhibitor and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种BRD4抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种BRD4抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
BET家族溴结构域的蛋白质BRD4蛋白含有能够结合组蛋白和其他蛋白质的乙酰化赖氨酸残基，在调控基因转录和控制细胞生长方面起着重要作用。BRD4蛋白与调控与许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关，包括介体、PAFc和超级伸长复合物。Jang等人的研究表明，(Mol.Cell,2005,19,523-534).BRD4的激酶活性可直接磷酸化并活化RNA聚合酶Ⅱ，从而调节基因的转录表达。Devaiah等人，Rroc.Nat.Acad.Sci.,USA2012,109,6927-6932。缺乏BRD4的细胞显示通过细胞循环的进展受影响。研究显示，人类许多疾病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染。其中，与BRD4蛋白相关的肿瘤包括乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症和造血型系统肿瘤。对于造血型系统肿瘤，，研究显示包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞极性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合可以抑制MYC表达。BRD4抑制剂靶向BRD4，对其进行抑制，在抗癌和抗炎以及多个领域有着极大的价值，已引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。如2013年，Hernando博士发现BRD4在黑色素瘤细胞中过度表达并维持肿瘤细胞增殖，当其表达受到抑制时则会极为明显地延缓肿瘤细胞的生长速度。陈翀，BRD4抑制剂GSK525762A对急性B淋巴细胞白血病细胞增殖和凋亡的影响及可能机制，全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会，2014，表明BRD4抑制剂可以抑制急性B淋巴细胞白血病细胞的增殖并促进其凋亡。倪萍等，BRD4抑制剂JQ1抑制非小细胞肺癌生长的研究，《南京医科大学学报(自然科学版)，2015年08期，研究表明BRD4抑制剂可以抑制非小细胞肺癌的生长。目前，能阻断赖氨酸乙酰化物与BRD4特异性结合的小分子化合物逐渐成为研究的热点。所以，研究新的BRD4抑制剂，对于治疗各种与BET蛋白相关的疾病或症状具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种BRD4抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术首先提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：其中，R1、R2分别独立的选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、取代芳基、取代杂芳基、R3选自-NHSO2R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、C1-C8烷基、羧基、-CONHR8、-COOR8、-COR8、羟基取代的C1-C8烷基、-NHCOR8、-NHCONHR8、氨基、R4选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氘代烷基；A选自CH2、NH、O、S、SO、SO2；B选自CH、N；m、n、p、q＝0、1、2；R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、CONH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、羟基或羧基取代的C3-C8杂环烷基、-COOR10、羟基或羧基取代的C1-C8的烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氘代烷基、芳基、杂芳基；R10选自氢、C1-C8烷基。进一步地，所述R4选自C1-C8烷基、C1-C8氘代烷基。进一步地，所述R4选自甲基、氘代甲基。进一步地，所述R10选自氢、乙基。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅱ)所示的结构：其中，R6、R7分别独立的选自氢、卤素、COOR10；R8选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；R4选自甲基、氘代甲基；A选自CH2、O或S；m、n、p、q＝0、1、2。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅲ)-1或(Ⅲ)-2所示的结构：其中，B为CH或者N；R6、R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、COOR10、CONH2、羟基取代的C1-C8烷基；R8选自C1-C8烷基、羟基或羧基取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、羟基或羧基取代的C3-C8杂环烷基；R4选自甲基、氘代甲基；A选自CH2、O或S；m、n、p、q＝0、1、2；R2为卤素。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅳ)所示的结构：其中，B为C或者N；R6、R7分别独立的选自氢、卤素；R10、R11分别独立的选自氢、C1-C8烷基、羟基或羧基取代的C1-C8烷基、C1-C8氘代烷基；或者R10、R11连接成五元环；R4选自甲基、氘代甲基；A选自CH2、O或S；m、n、p、q＝0、1、2。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅴ)所示的结构：其中，R8选自C1-C8烷基；R4选自甲基、氘代甲基。进一步地，所述式(Ⅰ)化合物为如下化合物之一：本专利技术还提供了制备上述化合物的方法，包括如下路线之一：路线1：路线2：本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备治疗与BET蛋白相关的疾病或症状的药物中的用途。进一步地，所述与BET蛋白相关的疾病或症状为肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染。进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症；优选地，所述造血型系统肿瘤选自造血型系统肿瘤，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞极性淋巴性白血病。进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、前列腺癌。进一步地，所述自体免疫性或炎性疾病为过敏、过敏性鼻炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、退行性关节炎、皮肤病、器官排斥、湿疹、肝炎、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、败血症、全身性红斑狼疮、组织移植排斥、Ⅰ型糖尿病。进一步地，所述病毒感染为感染以下病毒：腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。本专利技术还提供了一种具有抗肿瘤功效的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和其他具有抗肿瘤作用的药物，以及药学上可接受的载体。进一步地，所述其他具有抗肿瘤作用的药物为化疗药物，优选地，所述化疗药物为靶向药物。进一步地，所述靶向药物选自雄激素受体抑制剂或其他靶向药物中的一种或两种以上。进一步地，所述靶向药物为雄激素受体抑制剂。“其他具有抗肿瘤作用的药物”是指除了本专利技术所述化合物或其药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：/n

【技术特征摘要】
20180727 CN 201810847583X1.一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：



其中，R1、R2分别独立的选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、取代芳基、取代杂芳基、
R3选自-NHSO2R8、-SO2R8、-SO2NR8R9、C1-C8烷基、羧基、-CONHR8、-COOR8、-COR8、羟基取代的C1-C8烷基、-NHCOR8、-NHCONHR8、氨基、
R4选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氘代烷基；
A选自CH2、NH、O、S、SO、SO2；
B选自CH、N；
m、n、p、q＝0、1、2；
R5、R6、R7、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、CONH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、羟基或羧基取代的C3-C8杂环烷基、-COOR10、羟基或羧基取代的C1-C8的烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8氘代烷基、芳基、杂芳基；
R10选自氢、C1-C8烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述R4选自C1-C8烷基、C1-C8氘代烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述R4选自甲基、氘代甲基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述R10选自氢、乙基。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅱ)所示的结构：



其中，R6、R7分别独立的选自氢、卤素、COOR10；R8选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；R4选自甲基、氘代甲基；A选自CH2、O或S；m、n、p、q＝0、1、2。


6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅲ)-1或(Ⅲ)-2所示的结构：



其中，B为CH或者N；R6、R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、COOR10、CONH2、羟基取代的C1-C8烷基；R8选自C1-C8烷基、羟基或羧基取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、羟基或羧基取代的C3-C8杂环烷基；R4选自甲基、氘代甲基；A选自CH2、O或S；m、n、p、q＝0、1、2；R2为卤素。


7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其特征在于：所述式(Ⅰ)化合物具有如式(Ⅳ)所示的结构：



其中，B为CH或者N；R6、R7分别独立的选自氢、卤素；
R10、R11分别独立的选自氢、C1-C8烷基、羟基或羧基取代的C1-C8烷基、C1-C8氘代烷基；或者R10、R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊磊，王飞，吴孝全，胥珂馨，陈锞，罗童川，张少华，霍永旭，涂志林，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51