取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途技术

提供根据式I的化合物：Q

Substituted alkyl diaryl derivatives, preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途本申请是母案为中国专利技术专利申请201380056016.8的分案申请。与有关申请的交叉引用本文要求2012年9月20日提交的U.S.临时专利申请No.61/703,368的提交日的权益。前述申请的全部公开通过援引并入本文。专利
本专利技术涉及化合物，用于它们制备的方法，和包括它们的组合物。本专利技术还提供用于治疗细胞增殖障碍包括但不限于癌症的方法。专利技术背景细胞增殖障碍比如癌症属于发达国家中最常见的死因。即时如此，许多细胞增殖障碍没有可获得的治愈方法或者很少(如果具有)的治疗选择来减缓疾病进展。对于存在治疗的细胞增殖疾病，不希望的副作用和有限的效力常常给使用所述治疗带来问题。在可获得的治疗选择可能不明显地延长寿命但对剩余时间的品质具有确定不良作用时尤其如此。从而，为细胞增殖障碍和尤其是癌症鉴定新的有效药物是医学研究的长期焦点。专利技术概要已发现某些化合物和组合物可用于治疗癌症和其它细胞增殖障碍。本专利技术的生物学活性化合物是取代的烷基二芳基衍生物及其有关的衍生物。本文提供式I化合物或其盐：Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)其中：Q1选自取代的或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基，其中多至5个取代基选自：氟；氯；溴；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-R10；[-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；Q2选自取代的或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基，其中多至5个取代基选自：氟；氯；溴；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-SO2-OH；-O-P(＝O)(OR8)2；-O-R10；[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；其中Q1和Q2中至少一个用除未经取代的苯基以外的取代基取代；X选自-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-CH(R2)-，-C(＝O)-，和-N(-R1-)-；Y选自-N(-R1)-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)-和-S(＝O)2-；R1和R2各自独立地选自H；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；R3和R4各自独立地选自H；C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状的手性或非手性烃基基团；或R3和R4可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至4个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-或-S-替换以形成杂环，或者R3和R4可以组合以形成饱和或不饱和的具有5至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；或R4和Q2可以组合以形成碳环；R5和R6各自独立地选自H；卤代；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羧基，羧酰胺基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)二烷基氨基，或酰基氨基；或R5和R6可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；R7选自H；C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团；和形成盐的无机阳离子或有机阳离子；R8各自独立地选自H和(C1-C7)烃基；R9选自H和-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7；R10选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；R11选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；m和n各自独立地是0-2；z是1-2；条件是如果Q1用羟基或C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团取代，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换，那么Q2不能在2-位被溴取代；和条件是如果X是-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，那么Y是-N(-R1)-。本公开还提供药物组合物，包含药学上可接受的载体和式I化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供治疗罹患细胞增殖障碍的个体的方法，包括向个体给药有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在特别的实施方式中，细胞增殖障碍选自癌症，恶性和良性肿瘤，血管增殖障碍，自身免疫障碍，和纤维化障碍。在特别的实施方式中，细胞增殖障碍选自新生儿血管瘤病，继发性进行性多发性硬化，动脉粥样硬化，神经纤维瘤病，节细胞性神经瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨佩吉特病，乳腺的纤维囊性疾病，子宫肌瘤，阴茎硬结症，迪皮特朗病，再狭窄，良性增殖性乳腺疾病，良性前列腺增生，X连接性淋巴细胞增殖障碍，移植后淋巴细胞增殖障碍，黄斑变性，视网膜病，增殖性玻璃体视网膜病，非癌性淋巴细胞增殖障碍，和癌症。在特别的实施方式中，细胞增殖障碍是癌症。在某些实施方式中，癌症选自卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴样白血病和慢性淋巴样白血病。本公开还提供在患癌症的个体中诱导癌细胞的细胞凋亡的方法，包括向个体给药有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，癌细胞肿瘤细胞。在特别的实施方式中，肿瘤细胞选自卵巢，宫颈，乳腺，前列腺，睾丸，肺，肾，结直肠，皮肤和脑肿瘤细胞。在某些实施方式中，本专利技术是式I化合物或其盐，用于医疗中。在其它实施方式中，本专利技术是式I化合物或其盐，用于治疗细胞增殖障碍。在其它实施方式中，本专利技术提供根据式I的化合物或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗细胞增殖障碍。本专利技术还提供用于治疗细胞增殖障碍的药物，含有式I化合物或其药学上可接受的盐。如在本专利技术中关于公开物质和方法的组合的预想，在本专利技术实施方式的一个方面中包括本文公开的组分和/或步骤。在又一方面，本专利技术的实施方式基本上由本文公开的组分和/或步骤组成。在又一方面，本专利技术的实施方式由本文公开的组分和/或步骤组成。专利技术详述...

【技术保护点】
1.式I化合物或其盐：/nQ

【技术特征摘要】
20120920 US 61/703,3681.式I化合物或其盐：
Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q1(I)
其中：
Q1是被多至5个取代基取代的苯基，其中所述取代基选自：
氟；溴；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-R10；[-N(-R1)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1的至少4位是如上所述取代的；
Q2选自取代的或未经取代的芳基，其中多至5个取代基选自：
氟；氯；硝基；-NR10R11；芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-SO2-OH；-O-P(＝O)(OR8)2；-O-R10；[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
其中Q1和Q2中至少一个用除未经取代的苯基以外的取代基取代；
X选自-S-，-S(＝O)-，-CH(R2)-和-N(-R1-)-；
Y选自-N(-R1)-，-S-和-S(＝O)2-；
R1和R2各自独立地选自H和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R3和R4是H；
R5和R6各自独立地选自H；卤代；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羧基，羧酰胺基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)二烷基氨基，或酰基氨基；
或
R5和R6可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地用-N(-R1)-、-O-或-S-替换；
R7选自H；和C1-C10饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团；和形成盐的无机阳离子或有机阳离子；
R8选自H和(C1-C7)烃基；
R9选自H和-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7；
R10选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
R11选自H，支化的或未支化的(C1-C6)烷基，和(C2-C8)酰基；
m和n各自独立地是0-2；
z是1-2；
条件是如果X是-S-或-S(＝O)-，那么Y是-N(-R1)-。


2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Q2是经取代的。


3.根据权利要求2的化合物或其盐，其中X是-N(-R1-)-或-CH(R2)-；和Y是-S(＝O)2-。


4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中Q1具有至少一个取代基，其是氟或-O-R10。


5.根据权利要求3的化合物或其盐，其中Q2具有至少一个选自下述的取代基：氯；-O-R10；-NR10R11；和[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z。


6.根据权利要求4的化合物或其盐，其中Q2具有至少一个选自下述的取代基：氯；-O-R10；-NR10R11；和[-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z。


7.根据权利要求6的化合物或其盐，其中Q2是在其4-位具有取代基的苯基。


8.根据权利要求7的化合物或其盐，其中Q1是在2-、4-和6-位被(C1-C3)烷氧基取代的苯基，和Q2是在至少4-位被-O-R10或-NR10R11取代的苯基。


9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中Q2是在4-位被-O-R10或-NR10R11取代的和在3-位被-NR10R11、-O-R10或-N(-R9)-(CH2)m-C(-R5)(-R6)-(CH2)n-COOR7]z取代的苯基。


10.根据权利要求1的化合物，选自：
4-氯苄基-4-氟苯乙基硫烷；
1-氯-4-(((4-氟苯乙基)磺酰基)甲基)苯；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯胺；
2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯酚；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸甲酯；
2,2'-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)丙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-苯乙酸；
2-(4-氟苯基)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-(4-氯苯基)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-3-苯基丙酸；
2-环丙基-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸；
2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸；
N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烷磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·V·R·雷迪，E·P·雷迪，
申请(专利权)人：坦普尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US