含有涂覆甘露糖的基质的血液过滤系统技术方案

一种用于从血液中去除革兰氏阴性菌的血液过滤方法、系统、装置和介质，其中所述介质包括涂覆有甘露糖的基质，任选地与涂覆有肝素的基质组合。

Blood filtration system with mannose coated matrix

【技术实现步骤摘要】
含有涂覆甘露糖的基质的血液过滤系统本申请为2014年6月20日提交的、专利技术名称为“含有涂覆甘露糖的基质的血液过滤系统”的PCT申请PCT/US2014/043358的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2015年12月23日，申请号为201480035843.3。相关申请的交叉引用本申请要求2013年6月24日提交的美国临时专利申请号61/838,854的优先权，在此为了所有目的，其公开内容通过引用完整地并入。
技术介绍
耐药性病原体的出现对医疗保健系统是日益严重的威胁。不仅是当前的抗生素变得不那么有效，而且大型制药公司正将重点从新型抗微生物开发转移到利润更高的药物研发项目，例如癌症治疗。尽管人们认识到“超级细菌”是一个重要问题，相比起它们显著的管理和开发成本，新的抗感染药物的当前市场是相对较小的。CDC近来警告了卡巴培南抗性肠杆菌(CRE)的出现。关于CRE菌血症的死亡率可高达50％。CRE对甚至最强的可用抗生素的抗性使临床医生只留下很少的治疗选择。医院获得性CRE感染的发生率从十年前的刚刚超过1％增加到现今的4％。虽然CRE菌血症通常为医院感染，人们担心社区获得性CRE的发病率会增加。目前，防治CRE感染的传播的唯一策略是通过教育医疗保健专业人员有关预防的程序。用于防治细菌感染的常规策略是开发专门杀灭细菌同时避免损害宿主组织的活性药物。这是一个重大挑战，因为一些现今可用的更有效的抗生素具有相当大的毒性。例如，万古霉素具有肾毒性，并且可能很快忌用于接受体外氧合的患者。即使新的抗生素被成功开发以解决当前的抗药性，新的“超级细菌”将仍然会出现。显然，需要药物研发以外的用于防治感染的新策略。血流感染，或菌血症，是ICU中的重大挑战。菌血症可迅速导致脓毒性休克、脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和其它转移性并发症。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌科(Enterobacteriacea)是导致菌血症或医院感染的最常见的细菌。菌血症患者的结果的严重性与细菌负荷和菌血症的持续时间这两者相关联。大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌血症患者的定量rt-PCR研究显示，当rDNA的数量增加超过1238拷贝/ml时，死亡率从14.3％上升至42.9％，且脓毒性休克从31.4％上升至85.7％。(参见，“Quantitativert-PCRHoldsPromiseasaScreeningToolforPatientswithSevereSepsis.”Kirkbright.2011,EmergenceMedicineAustralasia,卷23,第502页)。人们还发现，高血液浓度的脑膜炎奈瑟菌(N.meningitides)与住院时间延长、肢体或组织损失、需要透析以及死亡率相关联。(参见，SeverityofMeningococcalDiseaseAssociatedwithGenomicBacterialLoad.Darton.2009,ClinicalInfectiousDisease,卷48,第587-84页)。同样，另一项研究表明，肺炎球菌性肺炎的严重性与血液中的细菌负荷相关联：血液中超过1000肺炎链球菌(S.pneumoniae)DNA拷贝/ml的患者的死亡率为25.9％，与之相比，展现低于1000拷贝/ml的患者的死亡率为6.1％。(参见，Rell等人“SeverityofPneumococcalPneumoniaAssociatedwithGenomicBacterialLoad.”2009,Chest,卷136,第832-840页)。在又一项研究中，在初始诊断后的48和96小时之间随访阳性血培养物被表明是复杂的金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌血症的最强预测指标。Fowler(参见，“ClinicalIdentifiersofComplicatedStaphylococcusaureusBacteremia.”2003,ArchInternMed,第2066-2072页)。常常延迟施用适当的抗生素治疗，这加重了有效的菌血症治疗的难度。已报道，对于每一小时的治疗延误，死亡风险增加超过7％。(参见，Kumar等人,“Durationofhypotensionbeforeinitiationofeffectiveantimicrobialtherapyisthecriticaldeterminantofsurvivalinhumansepticshock.”6,2006,CritCareMed,卷34,第1589-96页)。能够迅速降低细菌负荷并缩短菌血症持续时间的安全、广谱技术将是一个重大突破，这是因为，其甚至可以无需首先识别存在于血液中的细菌的类型而进行使用。虽然仅具有肝素化介质的吸附血液灌流装置已经是“广谱”的，它们能够靶向导致医院感染和菌血症的许多高频率(high-profile)细菌，但是革兰氏阴性菌例如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)对肝素/HS具有相对较低的亲和力。鉴于上述情况，本领域所需要的是用于从血液中去除细菌和病原体的新的方法和装置。本专利技术满足了这些和其它需要。专利技术简述本专利技术提供用于用甘露糖对介质的表面进行功能化的方法。在某些情况下，甘露糖介质和肝素化介质可以组合或混合在一起以创建靶向非常广谱的病原体的单个装置。此外，甘露糖介质紧密邻近肝素化介质使得整个装置和方法抗血栓形成，从而提高了总体安全性。因此，在一个实施方案中，本专利技术包括一种血液过滤介质，其包括下述，或基本由下述组成，或由下述组成：：a.涂覆有甘露糖的基质；和b.任选地，抗凝血组分。在某些实施方案中，所述基质包括非多孔刚性珠、颗粒、或填料(packing)、网状泡沫、刚性整体床(rigidmonolithicbed)、机织物或非机织织物、纱线或实心或空心致密(非微孔)单丝纤维、平膜或屏障膜、由平膜或致密膜形成的螺旋缠绕筒(spiralwoundcartridge)。在某些方面，所述甘露糖被端点附接至基质。在某些方面，存在抗凝血组分且该组分是肝素。在某些方面，所述基质包括涂覆有肝素的基质。在某些方面，所述基质包括非多孔刚性珠，其中该珠的第一部分涂覆有甘露糖且该珠的第二部分涂覆有肝素。在某些方面，所述甘露糖和肝素各自端点附接至珠。在某些方面，所述肝素是硫酸乙酰肝素。在某些方面，所述甘露糖是D-甘露糖。在某些方面，所述甘露糖是对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷。在某些方面，所述甘露糖是甘露糖的聚合物，例如甘露聚糖。本专利技术还提供了一种血液过滤筒，其包含容器，该容器包含上述介质。本专利技术还涉及一种用于过滤血液的系统，该系统包括下述，或基本由下述组成，或由下述组成：：a.容器本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于将非还原甘露糖附接至含胺基质的方法，所述方法包括：/n提供含胺基质；/n将中间体醛附接至含胺基质；/n将中间体醛附接的含胺基质与包含非还原甘露糖的水溶液接触，所述非还原甘露糖含有反应性胺以形成席夫碱中间体；以及/n将所述席夫碱与还原剂接触，以附接所述甘露糖。/n

【技术特征摘要】
20130624 US 61/838,8541.一种用于将非还原甘露糖附接至含胺基质的方法，所述方法包括：
提供含胺基质；
将中间体醛附接至含胺基质；
将中间体醛附接的含胺基质与包含非还原甘露糖的水溶液接触，所述非还原甘露糖含有反应性胺以形成席夫碱中间体；以及
将所述席夫碱与还原剂接触，以附接所述甘露糖。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述非还原甘露糖是对氨基苯基-α-D-吡喃甘露糖苷。

【专利技术属性】
技术研发人员：K·麦克雷，R·沃德，O·拉尔姆，L·阿道夫森，
申请(专利权)人：艾克塞拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US