一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法，特别是一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂及其制备方法，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合；任选地，(3)将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干。该组合制剂在储存过程中活性成分降解少，稳定性更佳，避免了放样不稳定、制备过程中杂质多，以及长期存放出现杂质、降解等导致的其它如安全性和有效性等问题，且该组合制剂体外抑菌活性较佳，与临床注射液常用溶媒的配伍稳定性好。

A combined preparation of cefoperazone and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法，特别是一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂及其制备方法。
技术介绍
头孢哌酮，分子式C25H27N9O8S2，英文名为cefoperazone，化学名为：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸，为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。他唑巴坦，分子式C10H11N4O5S，英文名为Tazobactam，化学名为：(2S)-(2α,3β,5α)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-羧酸-4,4-二氧化物，其除了对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株对头孢哌酮和他唑巴坦的复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。经过进一步的研究发现，头孢哌酮(钠)和他唑巴坦(钠)联合使用，可以产生明显的协同作用。尤其头孢哌酮/他唑巴坦4:1复方制剂显示出极好的增效作用，其对临床分离的产β-内酰胺酶菌株如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌增效作用可达32～64倍，对产诱导酶的肠杆菌属细菌可增效2～4倍，对非发酵革兰阴性杆菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌增效2～8倍不等。现有上市的本类产品头孢哌酮钠他唑巴坦钠注射剂，普遍存在药物活性成分不稳定，长期存放后有关物质含量较多，活性成分含量降低，这不仅降低了药效，而且带来用药风险，危害患者利益。例如，专利文献CN101348493A公开了一种采用柱层析法制备高纯度头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。该方法只是从一定程度上改善了制剂的纯度，并没有对活性成分头孢哌酮钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响临床疗效。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种头孢哌酮组合制剂。具体地，上述头孢哌酮组合制剂包含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，其中，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4:1，且该组合制剂通过包括以下步骤的方法制备：(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。任选地，(3)将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干。在本专利技术的一个实施方式中，上述包含头孢哌酮钠的脂质体通过薄膜法制备，例如，具体地，上述步骤(1)包括如下步骤：(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；(1-2)向上步所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；上述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等。具体地，上述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；更具体地，上述质量比为1:1-5:1-5:1-3；在本专利技术的一个实施例中，上述质量比为：1:3.75:2.5:1.5。具体地，上述步骤(1-1)中，磷脂可以为天然磷脂(如卵磷脂、脑磷脂)、天然磷脂改性物(如氢化磷脂)或合成磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸)；在本专利技术的一个实施方式中，上述磷脂为卵磷脂，特别是大豆卵磷脂。具体地，上述步骤(1-1)中，表面活性剂可以为离子型表面活性剂(如，胆酸钠、去氧胆酸钠)或非离子型表面活性剂(如，司盘类(如司盘20、司盘60)、吐温类(如吐温80)、泊洛沙姆)；在本专利技术的一个实施例中，上述表面活性剂为司盘类，特别是司盘60。具体地，上述步骤(1-1)中，抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；在本专利技术的一个实施方式中，上述抗氧化剂为焦亚硫酸钠。具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；在本专利技术的一个实施方式中，上述有机溶剂为乙醇。具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂中，磷脂的浓度为0.05-1.0g/mL(具体如0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0g/mL)。具体地，上述步骤(1-1)中还可包括加热和/或搅拌，以加速溶解。具体地，上述步骤(1-1)中，除去有机溶剂通过减压旋转蒸发实现。在本专利技术的一个实施例中，上述步骤(1-1)包括：将头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂，加热并搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。具体地，上述步骤(1-2)中，缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液；在本专利技术的一个实施例中，上述缓冲液为磷酸盐缓冲液。具体地，上述步骤(1-2)中，均质在100-500bar(具体如，100、200、300、400、500bar)压力下进行。具体地，上述步骤(1-2)中，过滤为通过0.22μm微孔滤膜过滤。在本专利技术的一个实施例中，上述步骤(1-2)包括：在氮气保护下，向上步所得薄膜的容器中加入缓冲液，使薄膜洗脱并分散至缓冲液中，均质，过滤，得到脂质体。具体地，上述步骤(2)中，PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600、PEG800；在本专利技术的一个优选实施例中，上述PEG为PEG200或PEG400。具体地，上述步骤(3)中，调节pH值至6.0-7.0(具体如6.0、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0)。具体地，上述步骤(3)中，调节pH值通过加入pH调节剂实现，该pH调节剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中的一种或多种。具体地，上述步骤(3)中，除去细菌和热源通过超滤实现。在本专利技术的一个实施方式中，上述组合制剂为冻干粉针剂，其还可通过适当注射液溶媒(例如，注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液等)溶解稀释得到注射液。本专利技术上述头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合制剂中还可以包含其他药学上可接受的辅料，如冻干赋形剂(具体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、水解凝胶、甘氨酸、右旋糖酐等)、等渗调节剂、抗氧化剂、防腐剂、局部止痛剂等，本领域技术人员可以根据公知常识选择适当的辅料并在适当的制备步骤中加入以实现该辅料相应的作用，基于本专利技术的具体实施例且未付出创造性劳动前提下所获得的所有其他技术方案，都属于本专利技术保护的范围，本专利技术对此不作具体限定。本专利技术还提供一种上述头本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢哌酮组合制剂，其包含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，其中，所述头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的质量比为4:1，且所述药物组合物通过包括以下步骤的方法制备：/n(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；/n(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢哌酮组合制剂，其包含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，其中，所述头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的质量比为4:1，且所述药物组合物通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；
(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。


2.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1)包括如下步骤：
(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；
(1-2)向步骤(1-1)所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；
所述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂。


3.如权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；
所述磷脂为卵磷脂；
所述表面活性剂选自：司盘类、吐温类、泊洛沙姆、胆酸钠和去氧胆酸钠中的一种或多种；
所述抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或多种；
所述有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；
步骤(1-2)中，所述缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和酒石酸缓冲液。


4.如权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-5:1-5:1-3；
所述磷脂为大豆卵磷脂；
所述表面活性剂为司盘60；
所述有机溶剂为乙醇
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。


5.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，步骤(2)中，所述PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600和PEG800中的一种或多种。


6.如权利要求1-5任一项所述的组合制剂，其特征在于，组合制剂为冻干粉针剂或注射液。


7.一种权利要求1-6任一项所述的组合制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；

【专利技术属性】
技术研发人员：沈灏，顾利芬，宗姣，范胜亚，陆婷婷，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32