一种丙酸氟替卡松的精制方法技术

本发明专利技术实施例提供了一种丙酸氟替卡松的精制方法，所述方法包括：溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10‑20倍；精制步骤：控制温度为30‑60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；析出步骤：以每小时降温10‑30℃的速度将反应温度降低至10‑15℃，析出晶体；干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。精制后的丙酸氟替卡松达到USP 41和EP9.0的质量要求，纯度在99.4％以上，本发明专利技术实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，产品收率高，成本低，采用的有机溶剂毒性低，非常适合大规模工业应用。

A refining method of fluticasone propionate

【技术实现步骤摘要】
一种丙酸氟替卡松的精制方法
本专利技术涉及药物
，特别是涉及一种丙酸氟替卡松的精制方法。
技术介绍
丙酸氟替卡松用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎，是治疗常规性鼻炎和过敏性鼻炎、哮喘的首选药物。中国人口众多，近几年来鼻炎患者人数更是居高不下，目前现有商用的丙酸氟替卡松依赖进口，价格昂贵，且现有专利给出的合成及精制方法无法达到收率高且纯度好的精制手段。专利申请号为200610161627.0的专利文件提供了一种丙酸氟替卡松的精制方法，但使用该方法的丙酸氟替卡松收率低且纯度不太高，不利于工业生产。专利申请号为200810054277.7的专利文件，其提供的方法虽然使得精制后的丙酸氟替卡松达到药典规定，但丙酸氟替卡松中含有的未知杂质仍大于0.15％，且未说明收率情况。专利申请号为200810151322.0的专利文件提供的精制方法，精制后的丙酸氟替卡松虽然满足EP5的要求，但该精制方法工艺流程操作繁琐，不利于工业生产。
技术实现思路
鉴于上述问题，本专利技术实施例提供了一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种丙酸氟替卡松的精制方法。为了解决上述问题，本专利技术实施例公开了一种丙酸氟替卡松的精制方法，所述方法包括：溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的至少一种。优选地，所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的14-18倍。优选地，所述精制步骤中所述水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的7-12倍。优选地，所述析出步骤中以每小时降温10-15℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体。优选地，所述精制步骤中，所述滴加水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的6-14倍。本专利技术实施例包括以下优点：本专利技术实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，将丙酸氟替卡松粗品加入与丙酸氟替卡松粗品的重量份比为10-20:1的有机溶剂中，搅拌溶解；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物；控制反应温度为30-60℃，缓慢滴加与丙酸氟替卡松粗品的重量份比为6-14:1的水，搅拌均匀；以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。由于本专利技术实施例以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体，使得精制后的丙酸氟替卡松达到USP41和EP9.0的质量要求，纯度在99.4％以上，本专利技术实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，产品收率高，成本低，采用的有机溶剂毒性低，具有良好的工业应用价值，非常适合大规模工业应用。附图说明图1是实施例一的HPLC检测结果；图2是实施例二的HPLC检测结果；图3是实施例三的HPLC检测结果；图4是实施例四的HPLC检测结果；图5是实施例五的HPLC检测结果；图6是实施例六的HPLC检测结果；图7是实施例七的HPLC检测结果；图8是实施例八的HPLC检测结果；图9是对照组的HPLC检测结果。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。下面通过实施例对本专利技术所述方法进行详细说明。本专利技术实施例公开了一种丙酸氟替卡松的精制方法，所述方法包括如下步骤：溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。本专利技术实施例中，将丙酸氟替卡松粗品加入粗品重量10-20倍的有机溶剂中，再添加粗品重量6-14倍的水在30-60℃下重结晶，以去除丙酸氟替卡松粗品中的杂质，然后通过以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体，并过滤、干燥，最后得到较高纯度的丙酸氟替卡松精品。由于本专利技术实施例以每小时降温10-30℃的速度将体系温度降低至10-15℃，析出晶体，使得本专利技术实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，所获得丙酸氟替卡松精品的收率及纯度较高，丙酸氟替卡松精品中所含杂质含量低，符合相关要求，并且本专利技术实施例所使用的有机溶剂毒性小，安全性高，对人体和环境的危害较小。本专利技术实施例实现丙酸氟替卡松的精制收率高，成本低，非常适合大规模工业应用。本专利技术实施例中，通过以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃的阶段式降温方式，减少杂质的析出，提高精制效果，从而使通过本专利技术实施例所提供的丙酸氟替卡松的精制方法所制得的丙酸氟替卡松精品具有较高的纯度。在本专利技术实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的至少一种。本专利技术实施例中，选择二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇等低毒的溶剂作为丙酸氟替卡松精制方法中的有机溶剂，安全性高，且对人体和环境的危害小，且将有机溶剂体积控制为丙酸氟替卡松粗品重量的10-20倍，能较精准、全面的去除丙酸氟替卡松粗品中的杂质。在本专利技术实施例中，所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的14-18倍。在本专利技术实施例中，所述精制步骤中所述水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的7-12倍。在本专利技术实施例中，所述析出步骤中以每小时降温10-15℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体。在本专利技术实施例中，所述精制步骤中，所述滴加水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的6-14倍。为使本领域技术人员更好地理解本专利技术，以下通过多个具体的实施例来说明本专利技术实施例的丙酸氟替卡松的精制方法。实施例一参照专利WO2007/012228方法，用氟溴甲烷作为上氟剂的方法合成丙酸氟替卡松粗品，其HPLC检测结果见附图1，纯度为98.50％，其中样品有关物质中，丙酸氟替卡松杂质A为0.09％，丙酸氟替卡松杂质B为0.43％，丙酸氟替卡松杂质D为0.33％，丙酸氟替卡松杂质H为0.30％，丙酸氟替卡松杂质I为0.10％。丙酸氟替卡松杂质A为A.6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17-(propanoyloxy)and本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丙酸氟替卡松的精制方法，其特征在于，所述方法包括：/n溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；/n精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；/n析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；/n干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。/n

【技术特征摘要】
1.一种丙酸氟替卡松的精制方法，其特征在于，所述方法包括：
溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；
精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；
析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；
干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的至少一种。


3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪道玉，孙福锁，米奇，李灿，刘芳，
申请(专利权)人：山东赛托生物科技股份有限公司，山东斯瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37