SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途，该抑制剂的结构通式如下：

Set8 lysine methyltransferase inhibitor and its intermediate, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途。
技术介绍
表观遗传是基因表达的改变不依赖于基因序列的改变，而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。遗传突变、表观遗传突变、生活方式和环境因素共同影响着人类的健康与疾病。编码表观遗传调控基因的突变在肿瘤发生发展过程中主要体现在组蛋白修饰改变，DNA启动子高甲基化、DNA广泛低甲基化和染色质结构异常四个方面。DNA异常甲基化很可能会造成抑癌基因转录的抑制、基因组不稳以及致癌基因的异常激活。肿瘤中组蛋白修饰酶的突变，包含组蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶突变等，也会造成基因表达异常从而决定肿瘤细胞表型。这些表观遗传变化与肿瘤细胞的生长、免疫逃逸、转移、异质性和耐药性等直接相关，甚至导致肿瘤的发生。针对表观遗传突变的治疗策略成为了新的肿瘤治疗方向，多种表观遗传药物已经开始了临床试验。另外，这种治疗策略还在自身免疫、心血管疾病、神经以及发育和衰老等方面也有很大应用前景。SET8赖氨酸甲基转移酶又称SETD8、PR-SET7、KMT5a，是现今发现唯一能够特异性单甲基化组蛋白H4赖氨酸20位(histoneH4lysine20，H4K20)的赖氨酸甲基转移酶。SET8通过对组蛋白甲基化修饰，参与机体内基因转录调控、基因组稳定、细胞周期进程及胚胎发育等生物学过程。目前，国内外多个研究报道了关于SET8赖氨酸甲基转移酶调控肿瘤发生发展的作用机制。比如，研究表明SET8可以通过对非组蛋白Numb甲基化来调节细胞的凋亡和增殖。Li等发现SET8赖氨酸甲基转移酶是Wnt信号通路的传导介质，对于激活哺乳动物细胞和斑马鱼中的Wnt报告基因和靶基因至关重要。Chen等发现，研究热点miRNA是通过直接靶向SET8来调节细胞增殖和细胞周期。SET8不仅参与调控Wnt靶基因表达，影响Wnt3a介导的胚胎发育，还参与Twist调控上皮间质的转化，从而影响肿瘤的形成和发展。2016年Moreaux等首次证明SET8对于多发性骨髓瘤细胞存活的重要性，提出抑制SET8赖氨酸甲基转移酶是改善治疗多发性骨髓瘤的潜在策略。此外，还有研究指出SET8的表达是胃癌患者的独立预后标志物，SET8赖氨酸甲基转移酶的表达水平可以帮助患者确定患有不良疾病的风险。总之，SET8赖氨酸甲基转移酶在机体生命过程中扮演着重要的角色，参与调控体内细胞的细胞周期、细胞增殖及凋亡等过程，并与许多肿瘤的发生、生长、转移等密切相关。但是，靶向SET8赖氨酸甲基转移酶的化合物报道较少，因此，研究出一类新的靶向SET8赖氨酸甲基转移酶类化合物是目前研究的难点及热点。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的技术问题，本专利技术提供一种新颖结构的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂，该抑制剂对SET8赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制活性，同时具有显著地体外抗肿瘤活性，可以进一步开发成以SET8为靶标的靶向抗肿瘤药物。本专利技术其中一个技术方案提供一种式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自C1-C3烷基；R2独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；R3独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代。进一步改进的方案中，R1为甲基。进一步改进的方案中，R2选自苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；优选地，所述R2为取代苄基，所述取代苄基被一个甲氧基取代；优选地，R3选自甲基、苯基、取代苯基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代苯基或取代杂环基各自独立地被一个甲基取代；所述取代苄基被一个甲氧基取代；所述杂环基选自吡嗪基、哌啶基或吡啶基，优选地，R3为取代哌啶基，取代哌啶基被一个甲基取代。进一步改进的方案中，所述抑制剂选自式Ⅰ所示的化合物：本专利技术另一个技术方案提供一种式C所示的制备式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，本专利技术另一个技术方案提供一种式Ⅱ所示的制备式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，本专利技术另一个技术方案提供一种式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺在催化剂存在下发生缩合反应生成式C所示的硫代酰亚胺中间体；2)式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐在碱的催化下，环合生成式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂；反应方程式如下：进一步改进的方案中，步骤1)所述的催化剂为吡啶和4-二甲氨基吡啶，其中式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.05-1.2：1：0.1-0.2：0.1-0.3。进一步改进的方案中，步骤2)所述的碱为乙酸钠；式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：1.25-2.6；优选地，步骤2)所述的反应溶剂是体积比为1：0.8-2的乙酸和1，4-二氧六环的混合液。本专利技术另一个技术方案提供一种式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：1)将乙酰氯或乙酸与2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺在催化剂存在下反应制备式Ⅱ所示的中间体；2)式Ⅱ所示的中间体和4-肼基-1甲基哌啶或其盐在碱的催化下，反应生成制备式Ⅰ所示的化合物；反应方程式如下：进一步改进的方案中，步骤1)所述的催化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，



其中，
R1独立地选自C1-C3烷基；
R2独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；
R3独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代。


2.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为甲基。


3.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；优选地，所述R2为取代苄基，所述取代苄基被一个甲氧基取代；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏学明，李玮，杨超，
申请(专利权)人：海南一龄医疗产业发展有限公司，苏学明，李玮，杨超，
类型：发明
国别省市：海南;46