包含柠檬酸的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及包含柠檬酸的组合物及其应用。本发明专利技术特别涉及柠檬酸递呈组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，以及特别涉及柠檬酸递呈组合物在制备用于促进骨生长的药物中的应用，其中所述柠檬酸递呈组合物提供以所述组合物的体积计在20μM与2000μM之间的柠檬酸盐浓度。

Composition containing citric acid and its application

【技术实现步骤摘要】
包含柠檬酸的组合物及其应用本申请为国际申请PCT/US2014/010057于2015年7月2日进入中国国家阶段、申请号为201480003896.7、专利技术名称为“包含柠檬酸的组合物及其应用”的分案申请。相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2013年1月4日提交的美国临时专利申请序列号61/748,906的优先权，所述临时专利申请据此以引用的方式整体并入本文。
本专利技术涉及柠檬酸递呈组合物，并且具体来说，涉及用于骨应用的柠檬酸递呈组合物。
技术介绍
天然骨基质是一种包含约60至65重量％的包埋在胶原蛋白基质内的无机材料的复合物。此外，磷灰石纳米晶体薄层包埋在胶原蛋白网状结构内。因此，一些工程化生物材料已组合各种无机材料与合成聚合物以用于骨组织工程应用中。然而，一些现存生物材料未能匹配天然骨组成，提供足够机械支撑，使炎症性反应减至最小限度，快速促进骨再生和/或与周围组织完全整合。因此，存在对用于各种矫形和骨应用的提供改进的性质的组合物和方法的需要，所述改进的性质包括改进的机械性质和/或改进的骨生长性质。
技术实现思路
在一个方面，本文描述在一些情况下，相较于用于骨应用的其它组合物，可提供一种或多种优势的组合物。举例来说，在一些实施方案中，本文所述的组合物可提供改进的机械性质、降低的炎症性反应、改进的可生物降解性和与周围组织的优越整合。此外，在一些情况下，本文所述的组合物可以改进的方式促进骨生长，包括通过促进骨细胞群体(如包含干细胞或成骨细胞的群体)中的细胞分化或表型进展。此外，在一些情况下，本文所述的组合物也可抑制包括骨癌的癌的生长。在一些实施方案中，本文所述的组合物是柠檬酸递呈组合物。举例来说，在一些情况下，本文所述的柠檬酸递呈组合物包含含有柠檬酸部分的聚合物或寡聚物。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含具有下文所述的式(I)结构的第一聚合物或寡聚物和具有下文所述的式(II)结构的第二聚合物或寡聚物，其中所述第一聚合物或寡聚物与所述第二聚合物或寡聚物掺合。此外，在一些情况下，第一聚合物或寡聚物和第二聚合物或寡聚物彼此交联以形成聚合物网状结构。另外，在一些情况下，组合物进一步包含分散在聚合物网状结构中的颗粒材料。颗粒材料可为羟磷灰石、磷酸三钙、双相磷酸钙、生物玻璃、陶瓷、镁粉、镁合金和脱细胞骨组织粒子中的一个或多个。此外，在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包含粘着于聚合物网状结构的骨组织。在一些情况下，骨组织围绕聚合物网状结构，并且聚合物网状结构整合至骨组织中。在另一方面，本文描述促进骨生长的方法，其在一些情况下可提供一种或多种超过其它方法的优势。在一些情况下，举例来说，本文所述的方法促进骨细胞群体中的细胞分化或表型进展，所述方法包括向所述骨细胞提供柠檬酸递呈组合物。在一些实施方案中，在所选细胞发育的第一阶段向骨细胞提供柠檬酸递呈组合物以获得第一细胞分化或表型进展。另外，在一些情况下，在所选细胞发育的第二阶段向骨细胞进一步提供第二柠檬酸递呈组合物以获得第二细胞分化或表型进展。根据本文所述的方法处理的骨细胞可在体外或在体内。在一些情况下，骨细胞包括骨干细胞。此外，在一些实施方案中，本文所述的促进骨生长的方法包括将柠檬酸递呈组合物安置在生物环境中。此外，在一些实施方案中，促进骨生长包括上调生物环境中的osterix(OSX)基因表达和/或碱性磷酸酶(ALP)基因表达。在一些情况下，促进骨生长包括改进生物环境中的骨传导性和/或骨诱导性。在一些实施方案中，促进骨生长包括促进生物环境中的矿物化或钙沈积物形成。此外，在一些情况下，本文所述的方法也有效用于至少部分抑制包括骨癌细胞的癌细胞的生长和/或增殖。此外，在一些实施方案中，一种或多种前述作用由柠檬酸递呈组合物以剂量依赖性方式提供。根据本文所述的方法向骨细胞提供和/或安置在生物环境中的柠檬酸递呈组合物可包括上文所述的任何组合物。举例来说，在一些实施方案中，柠檬酸递呈组合物包含含有柠檬酸部分的聚合物或寡聚物，如具有式(I)或式(II)结构的聚合物或寡聚物。也可使用其它聚合物或寡聚物。此外，在一些所述实施方案中，本文所述的方法进一步包括通过降解聚合物或寡聚物来自聚合物或寡聚物释放柠檬酸盐。在其它情况下，柠檬酸递呈组合物包含柠檬酸、或柠檬酸盐水溶液。在一些实施方案中，柠檬酸递呈组合物构成补充有柠檬酸或柠檬酸盐的培养基。此外，在一些情况下，以组合物的体积计，用于本文所述的方法中的柠檬酸递呈组合物提供在约20μM与约2000μM之间的柠檬酸盐浓度。另外，在一些情况下，本文所述的方法进一步包括向骨细胞提供如BMP-2的生物因子。在另一方面，本文描述包含柠檬酸递呈组合物的物品。在一些实施方案中，物品包含上文所述的柠檬酸递呈组合物，如由具有式(I)结构的聚合物或寡聚物和/或具有式(II)结构的聚合物或寡聚物形成的交联聚合物网状结构。此外，在一些情况下，本文所述的物品形成生物或手术植入物，如矫形固定装置，如骨螺钉。这些和其它实施方案在随后详述中更详细地加以描述。附图说明图1说明用于形成根据本文所述的一个实施方案的复合网状结构的流程。图2说明根据本文所述的一些实施方案的一系列组合物的一系列差示扫描量热法(DSC)热分析图。图3A说明根据本文所述的一些实施方案的一系列组合物的压缩模量。图3B说明根据本文所述的一些实施方案的一系列组合物的压缩峰值强度。图4说明根据本文所述的一些实施方案的一系列组合物的体外降解速率。图5说明根据本文所述的方法的一些实施方案的一系列复合物的矿物化的扫描电子显微术(SEM)图像。图6A说明根据本文所述的方法的一些实施方案的钙结节形成的光学显微镜图像。图6B说明根据本文所述的方法的一些实施方案的钙结节形成数据。图6C说明根据本文所述的方法的一些实施方案的钙结节形成数据。图7说明根据本文所述的方法的一些实施方案的碱性磷酸酶(ALP)表达。图8A说明根据本文所述的方法的一些实施方案的ALP表达。图8B说明根据本文所述的方法的一些实施方案的ALP表达。图9说明根据本文所述的方法的一些实施方案的骨桥蛋白(OPN)表达。图10说明根据本文所述的一些实施方案的促进骨生长的方法的结果的光学显微镜图像。图11A说明根据本文所述的一些实施方案的促进骨生长的方法的结果的SEM图像。图11B说明根据本文所述的方法的一些实施方案的ALP表达。图11C说明根据本文所述的方法的一些实施方案的osterix(OSX)表达。图12A说明根据本文所述的一个实施方案的促进骨生长的方法的结果的微型CT图像。图12B说明根据本文所述的一个实施方案的促进骨生长的方法的结果的微型CT图像。图13说明根据本文所述的一个实施方案的促进骨生长的方法的结果的两个微型CT图像。图14说明对应于本文所述的方法的一个实施方案的细胞增殖数据。图15说本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.柠檬酸递呈组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
20130104 US 61/748,9061.柠檬酸递呈组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其中所述柠檬酸递呈组合物提供以所述组合物的体积计在20μM与2000μM之间的柠檬酸盐浓度。


3.柠檬酸递呈组合物在制备用于上调骨细胞群体中的osterix基因表达和/或碱性磷酸酶基因表达的药物中的应用。


4.如权利要求1或3所述的应用，其中所述柠檬酸递呈组合物包含柠檬酸、或柠檬酸盐水溶液。


5.如权利要求1或3所述的应用，其中所述柠檬酸递呈组合物包含含有柠檬酸部分的聚合物或寡聚物。


6.如权利要求1或3所述的应用，其中所述柠檬酸递呈组合物包含具有式(I)结构的聚合物或寡聚物：



其中
R1是-H、-OC(O)NH或

代表具有式(I)结构的重复单元的另一链；并且
m、n、p和q独立地是...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，
申请(专利权)人：德克萨斯系统大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US