使用NK-92细胞治疗梅克尔细胞癌(MCC)的方法技术

本文提供了治疗梅克尔细胞癌的方法。该方法包括选择患有梅克尔细胞癌的受试者，并向该受试者施用治疗有效量的NK‑92细胞，其中所述施用治疗该受试者中的梅克尔细胞癌。

Treatment of Meckel cell carcinoma (MCC) with NK-92 cells

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用NK-92细胞治疗梅克尔细胞癌(MCC)的方法相关申请本申请要求于2017年6月20日提交的美国临时申请号62/522,335的优先权。该临时申请的全部内容通过引用合并于此用于所有目的。
技术介绍
MCC是一种罕见的但日益普遍的侵袭性皮肤癌(在美国，每100,000人-年0.79例(Fitzgerald，等，Am.Surg.81:802-6(2015))，且该疾病的发病率在过去的15年中翻了三倍(Banks，等，JOncolPract.12:637-46(2016))。MCC最初提出源自于梅克尔细胞(Merkelcell)，其是皮肤的慢适应机械感受器；但是，肿瘤细胞的来源仍然知之甚少，且多能干细胞和表皮角质形成细胞样细胞可能产生癌细胞(Tilling和Moll,JSkinCancer.2012:680410(2012))。MCC在白种人、大于65岁的个体、男性和患有获得性(例如，HIV感染)或医源性免疫抑制(例如，由于自身免疫性疾病的治疗)的患者中更为常见(Becker,AnnOncol.21Suppl7:vii81-5(2010))。紫外线暴露是该疾病的独立风险因素，且可能导致MCC发病率上升。局限于皮肤的MCC预后良好，并且通常可以通过单独的手术治愈。呈现局部疾病的患者的5年总生存率(OS)为66％(肿瘤小于2厘米)和51％(肿瘤大于2厘米)。转移性MCC的预后要差得多，涉及局部淋巴结的患者的五年OS为39％，转移至远处器官的患者为18％(Lemos等，JAmAcadDermatol.63:751-61(2010))。疾病分期、位置(会阴和下肢)、男性、高龄(>60岁)、免疫抑制、共病因素、高有丝分裂率和血管淋巴管侵入与预后不良相关(Becker,AnnOncol.21Suppl7:vii81-5(2010)；和Miller等，CurrTreatOptionsOncol.14:249-63(2013))。手术切除是MCC治疗的基础，其目标是通过宽的局部切除来确定清晰的手术切缘。I/II期MCC患者的原发瘤床的辅助放疗已显示改善OS(Bhatia等，JNatlCancerInst.108(2016))；同一研究报告，III期疾病患者的全身化疗或放疗均不能改善OS(Bhatia等，JNatlCancerInst.108(2016))，尽管其他研究表明化疗可提高晚期MCC患者的生存率(Poulsen,JClinOncol.21:4371-6(2003))。细胞毒性化疗通常用于治疗转移性MCC。少数接受化疗疗的患者对治疗反应良好，但反应通常是短暂的，且很少导致生存时间显著增加(Iyer等，CancerMed.(2016))。对于晚期局部区域疾病的患者，用依托泊苷和卡铂的辅助治疗并不与OS益处相关(Poulsen等，IntJRadiatOncolBiolPhys.64:114-9(2006))。一些研究表明，在患有转移性MCC的患者中使用细胞毒性化疗(依托泊苷-卡铂和环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-泼尼松是最常用的)具有高的客观抗肿瘤反应(>50％)(Voog,Cancer.85:2589-95(1999))；但是，这些反应很少是持久的，中值OS为9个月。此外，高的化学毒性死亡率与一线治疗相关。目前，存在有限的数据来指导有关化学疗法和放射疗法的治疗决策，并且常常基于共病和不良事件的考虑来做出决策(Lebbe等，EurJCancer.51:2395-403(2015))。有限数量的研究已经调查了针对晚期MCC的靶向疗法的疗效。在2期临床研究中，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的治疗(23名患者)产生了一种部分反应(Samlowski等，AmJClinOncol.,33:495-9(2010)；和Shah等，AmJClinOncol.32:174-9(2009))和Bcl-2反义寡核苷酸G3139的治疗(12名患者)未产生任何客观反应(Samlowski等，AmJClinOncol.,33:495-9(2010)；和Shah等，AmJClinOncol.32:174-9(2009))。在1期研究中，在30名患有晚期实体肿瘤的患者中评估了派姆单抗(pembrolizumab)，一种抗-PD1治疗性抗体。参与该研究的患有MCC的单个患者具有在文章发表时(100+周)仍持续的完全反应(Patnaik等，ClinCancerRes.21:4286-93(2015))。在最近的一项专门针对MCC的2期临床研究中，25名晚期MCC患者接受了至少一剂派姆单抗并进行治疗反应的评估(Nghiem,NEnglJMed.374:2542-52(2016))。所有患者均具有远处转移的或局部复发的MCC，其不适合进行确定性手术或放疗。每三周以2mg/kg的剂量静脉施用派姆单抗，并且治疗持续最长2年，或直到出现完全反应、进行性疾病或剂量限制性毒性作用。本研究的客观反应率为56％，其中4名患者显示出完全反应，且10名患者显示出部分反应。在表现出客观反应的患者中，反应持续时间的范围从最小的至少2.2个月至最大的至少9.7个月的持续时间。反应在MCV-阳性肿瘤(16名患者中的10名)和MCV-阴性肿瘤(9名患者中的4名)中观察到。在4名患者中观察到3级或4级的治疗相关的不良反应事件，其中最严重的AE包括心肌炎以及天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平升高。当前的MCC治疗是无效、部分有效的或导致不良副作用。因此，需要MCC的其他治疗方法。
技术实现思路
本文提供了治疗梅克尔细胞癌的方法。该方法包括选择患有梅克尔细胞癌的受试者，并向该受试者施用治疗有效量的NK-92细胞，其中该施用治疗该受试者中的梅克尔细胞癌。附图说明图1是显示NK-92细胞在4小时时对梅克尔细胞癌细胞系的细胞毒性作用的图。图2是显示NK-92细胞在24小时时对梅克尔细胞癌细胞系的细胞毒性作用的图。具体实施方式由于这种癌症的病毒起源，免疫疗法可能是用于研究治疗梅克尔细胞癌的有希望的途径。本文提供了治疗梅克尔细胞癌的方法。该方法包括选择患有梅克尔细胞癌的受试者，并向该受试者施用治疗有效量的NK-92细胞，其中该施用治疗该受试者中的梅克尔细胞癌。NK-92细胞系是人类IL-2-依赖性NK细胞系，该细胞系是从被诊断患有非Hodgkin淋巴瘤的50岁男性的外周血单核细胞(PBMC)建立的(Gong等，Leukemia.8:652-8(1994))。NK-92细胞特征在于在没有CD3、CD8和CD16的情况下表达CD56亮和CD2。CD56亮/CD16neg/低表型对于外周血的小NK细胞亚群是典型的，其具有作为细胞因子产生者的免疫调节功能。与正常NK细胞不同，NK-92缺乏大多数杀伤细胞抑制剂受体(KIR)的表达(Maki等，JHematotherStemCellRes.10:369-83(2001))。在NK-92的表面上仅检测到KIR2DL4，一种由所有NK细胞表达的具有激活功能和抑制潜能的KIR受体。KIR2DL4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中梅克尔细胞癌的方法，其中所述方法包括：/n(a)选择患有梅克尔细胞癌的受试者；/n(b)向所述受试者施用治疗有效量的NK-92细胞，其中所述施用治疗所述受试者中的梅克尔细胞癌。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,3351.一种治疗受试者中梅克尔细胞癌的方法，其中所述方法包括：
(a)选择患有梅克尔细胞癌的受试者；
(b)向所述受试者施用治疗有效量的NK-92细胞，其中所述施用治疗所述受试者中的梅克尔细胞癌。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前已接受放射疗法、手术、化学疗法、抗-PD-1疗法或其任何组合。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述梅克尔细胞癌是转移性的。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用1×103至1×1010/m2的所述NK-92细胞。


5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用2×109/m2的所述NK-92细胞。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述NK-92细胞肠胃外施用。


7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述NK-92细胞静脉内施用。


8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述NK-92细胞肿瘤周施用。


9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述NK-92细胞通过一段时间内的输注施用于所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·克林格曼，T·李，L·博伊赛尔，
申请(专利权)人：南克维斯特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US