一种R型手性亚砜类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。所述制备方法主要包括成环、取代、催化氧化、水解脱去异丙叉基4个步骤，通过采用一定的催化剂和催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)配比进行催化氧化反应，结合一定的反应顺序，能够得到合成高纯度的R型手性亚砜类化合物，反应条件温和，在优选的条件下，还能高收率地得到高纯度的R型手性亚砜类化合物，有利于后续R型手性亚砜类化合物生物活性的研究。

A preparation method of R-type chiral sulfoxides

【技术实现步骤摘要】
一种R型手性亚砜类化合物的制备方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。其具体结构式如下：目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，但主要集中在原料药、中间体的合成和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有关物质方面则鲜有报道。而在替格瑞洛的合成过程中产生的相关物质，如被带入到替格瑞洛终产品中去，不仅会影响替格瑞洛的纯度，严重的还会影响替格瑞洛的药理作用，是一个较为重要的研究方向。如中国专利申请CN105237540A公开了一种替格瑞洛有关物质的制备方法，该方法提供了一种替格瑞洛亚砜的制备方法，但其制备的替格瑞洛亚砜是消旋混合体，并没有区分手性，HPLC检测图谱中也没有区分S型和R型出峰时间和位置。从生物活性方面来看，手性类化合物的不同对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性，对受体、酶、离子通道等作用靶点的结合均体现出立体选择性，因此，不同对映体的药理作用不同，有些化合物的对映体具有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。目前，替格瑞洛亚砜作为替格瑞洛的一种杂质，其S型、R型手性异构体的生物活性都尚不明确，有必要对其进行明确的生物活性研究。然而该类杂质在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，极大地影响了S型替格瑞洛亚砜或R型替格瑞洛亚砜在生物活性研究方面的进程。因此，迫切需要提供一种替格瑞洛亚砜非对映异构体中的R型手性异构体的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术中替格瑞洛亚砜的制备方法没有区分手性的缺陷和不足，提供一种收率好、纯度高的R型手性亚砜类化合物的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：(1)将化合物I溶于冰醋酸中，加水稀释后降温至10℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后升温至25～35℃，反应2～3h，后处理、分离，得化合物II；(2)将步骤(1)所得化合物II、化合物III的R-扁桃酸盐溶于甲苯中，加入碳酸钾，25～35℃搅拌反应12～24h，后处理、分离，得化合物IV；(3)将手性试剂溶于四氯化碳中，20～30℃搅拌加入金属有机催化剂，滴加水，0～4℃搅拌0.5～1.5h，加入步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加过氧化物类氧化剂，混合反应12～24h，后处理、分离，得化合物V；(4)将步骤(3)所得化合物V溶于醇溶液中，加入无机酸，20～30℃反应3～6h，后处理、分离，得化合物VI；其中，步骤(3)中，所述手性试剂选自(S,S)-酒石酸乙酯、S-扁桃酸、(S,S)-1,2-二苯基乙二醇、S-手性卟啉酸中的一种；所述金属有机催化剂选自乙酰丙酮氧钒、乙酰丙酮氧钼、乙酰丙酮氧亚铁、四异丙氧基钛中的一种。如果将本专利技术制备方法的步骤(2)、(3)进行顺序调换，先进行氧化，再进行取代，取代反应时较高的温度会加快物质构象关系的转变，造成目标产物消旋化，从而影响目标产物的收率和纯度。因此，本专利技术先进行取代再进行氧化，氧化反应后的反应都是在低温条件下进行，避免了温度较高导致目标产物消旋化，从而显著提高收率和纯度。进一步地，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(0.3～6):(0.8～10)。优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(1～4):(6～10)。更优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:2:10。更进一步地，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～25):1。优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～20):1。更优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为20:1。进一步地，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～5)。优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～3)。更优选的，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:1.5。更进一步地，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0～4℃。优选的，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0℃。优选的，步骤(3)中，所述手性试剂为(S,S)-酒石酸乙酯。优选的，步骤(3)中，所述金属有机催化剂为乙酰丙酮氧钒。我们在实践中发现，以乙酰丙酮氧钒作为金属有机催化剂时达到意想不到的效果，目标产物的收率最高。更进一步地，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为枯烯过氧化氢、过氧化氢或过氧叔丁醇。优选的，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为过氧叔丁醇。进一步地，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠的摩尔量比为1:(1～2)。优选的，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠的摩尔量比为1:1.5。更进一步地，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～2)。优选的，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～1.5)。更优选的，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:1.2。进一步地，步骤(4)中，所述醇溶液为甲醇或乙醇，所述无机酸为正磷酸或盐酸。优选的，步骤(4)中，所述醇溶液为乙醇，所述无机酸为盐酸。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术R型手性亚砜类化合物的制备方法，采用一定的催化剂和催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)配比进行催化氧化反应，结合一定的反应顺序，能够得到合成高纯度的R型手性亚砜类化合物，反应条件温和，在优选的条件下，还能高收率地得到高纯度的R型手性亚砜类化合物，有利于后续R型手性亚砜类化合物生物活性的研究。附图说明图1为本专利技术R型手性亚砜类化合物制备方法的合成路线图。图2为本专利技术实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的氢谱图。图3为本专利技术实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的质谱图。图4为本专利技术实施例1制备的R型手性亚砜类化合物VI的高效液相色谱图。具体实施方式以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：



具体包括以下步骤：
(1)将化合物I溶于冰醋酸中，加水稀释后降温至10℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后升温至25～35℃，反应2～3h，后处理、分离，得化合物II；
(2)将步骤(1)所得化合物II、化合物III的R-扁桃酸盐溶于甲苯中，加入碳酸钾，25～35℃搅拌反应12～24h，后处理、分离，得化合物IV；
(3)将手性试剂溶于四氯化碳中，20～30℃搅拌加入金属有机催化剂，滴加水，0～4℃搅拌0.5～1.5h，加入步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加过氧化物类氧化剂，混合反应12～24h，后处理、分离，得化合物V；
(4)将步骤(3)所得化合物V溶于醇溶液中，加入无机酸，20～30℃反应3～6h，后处理、分离，得化合物VI；
其中，步骤(3)中，所述手性试剂选自(S,S)-酒石酸乙酯、S-扁桃酸、(S,S)-1,2-二苯基乙二醇、S-手性卟啉酸中的一种；所述金属有机催化剂选自乙酰丙酮氧钒、乙酰丙酮氧钼、乙酰丙酮氧亚铁、四异丙氧基钛中的一种。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(0.3～6...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁红波，文峰球，杨丽芳，王雪姣，金秉德，刘舞扬，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43