制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法技术

本公开内容的实施方案涉及改进的制备L‑鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其中不使用任何银盐或不形成任何L‑鸟氨酸中间体盐如苯甲酸盐。本发明专利技术的方法可用于商业规模地制备具有高产率和低杂质的L‑鸟氨酸苯乙酸盐。

Preparation of L-ornithine phenylacetate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
本公开内容涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本公开内容涉及制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法、组合物及使用其的方法。
技术介绍
高氨血症是肝脏疾病的标志，其特征是在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床后果，并且是一种复杂的神经精神综合症，其可并发急性或慢性肝衰竭。其特征在于精神状态的变化，包括宽范围的神经精神症状，从轻微的脑功能改变迹象到明显的精神和/或神经症状，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的积累已被认为是肝性脑病发病机制的主要因素，但可能还与其他机制有关。L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，美国公开号2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利号5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)记载了精氨酸经酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购获得，也可作为用于治疗急性高氨血症的注射液得到。注射液以AMMONUL市售。尽管盐形式可以表现出改善的降解性能，但是当治疗患有与肝脏疾病相关的疾病(如肝性脑病)的患者时，某些盐、特别是钠盐或氯化物盐可能是不希望的。例如，高钠摄入可对容易出现腹水、体液超负荷以及电解质失衡的肝硬化患者造成危险。类似地，某些盐由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)而难以静脉内给药。高浓度的过量盐可能需要稀释大量溶液以进行静脉内给药，进而导致过度的体液超负荷。因此，需要有利于治疗肝性脑病或其中存在体液超负荷和电解质失衡的其他病症的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂。
技术实现思路
本公开内容的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；向所述第一反应混合物中加入第二溶剂，从所述第一反应混合物中分离出氯化钾；将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；以及从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，该方法还包括搅拌第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括使包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物重结晶。本公开内容的一些实施方案包括通过本文公开的方法制备的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。本公开内容的一些实施方案包括一种氯化物含量小于约1.5重量％的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物，其中该组合物不含银离子、苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，该组合物不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。具体实施方式本文公开了制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，特别是大规模和高效地制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。所述方法可使用经济的方法大规模地制备药学上可接受的形式的L-鸟氨酸苯乙酸盐。此外，制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法具有杂质量少的附加优点。定义本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。所使用的术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不是限制性的。所使用的术语“具有(having)”以及其他形式，例如“具有(have)”、“具有(has)”和“具有(had)”不是限制性的。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”均应解释为具有开放式含义。即，以上术语与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。例如，当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指所述方法至少包括所列举的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指所述化合物、组合物、制剂或装置至少包括所列举的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。如本文所用，常见的有机缩写定义如下：hr小时IPC过程控制IR速释KCl氯化钾KOH氢氧化钾ORN鸟氨酸PAA苯乙酸PAGN苯乙酰谷氨酰胺如本文所用，术语“速释”具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括给药后在相对短的时间内从剂型释放药物。如本文所用，术语“控释”和术语“缓释”各自具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括在延长的时间内从剂型中控释药物。例如，在一些实施方案中，控释或缓释制剂是释放速率明显长于可比较的速释形式的那些制剂。这两个术语可以互换使用。如本文所用，术语“约”是指与参考数量、值、数目、百分比、量或重量存在偏差的数量、值、数目、百分比、量或重量，对本领域普通技术人员而言，所述偏差被视为对于该类型的数量、值、数目、百分比、量或重量是可接受的。在各种实施方案中，术语“约”是指相对于参考数量、值、数目、百分比、量或重量20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的偏差。如本文所用，术语“口服剂型”具有本领域技术人员所理解的常规含义，因此以非限制性的示例方式包括以口服形式向人给药的一种或多种药物的制剂，包括丸剂、片剂、芯剂(core)、胶囊剂、囊片剂(caplet)、散粉剂(loosepowder)、液体溶液剂或悬浮剂。如本文所用，术语“苯乙酸(phenylaceticacid)”也称为苯乙酸(benzeneaceticacid)或2-苯基乙酸。其具有以下化学结构：如本文所用，术语“苯乙酸根”是指具有以下化学结构的苯乙酸的阴离子形式：如本文所用，术语“L-鸟氨酸苯乙酸盐”是指由L-鸟氨酸阳离子和苯乙酸根阴离子组成的化合物。其具有以下化学结构：术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药学上的活性物质的用途是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物或制剂中。还可以将补充活性成分掺入组合物或制剂中。另外，可以包括各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其他的此类化合物记载于文献，例如MerckIndex,Merck&Company,Rahway,NJ中。对药物组合物中包含各种成分的考虑记载于例如Gilman等人(编辑)(1990)；GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第8版，PergamonPress。术语“药学上可接受的盐”是指保留优选实施方案的化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物由于存在氨基和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：/n将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；/n向所述第一反应混合物中加入第二溶剂；/n从所述第一反应混合物中分离氯化钾；/n将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；和/n从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 US 62/504,9111.一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：
将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；
向所述第一反应混合物中加入第二溶剂；
从所述第一反应混合物中分离氯化钾；
将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；和
从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其还包括搅拌所述第一反应混合物。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。


4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述第一反应混合物冷却至约0至5℃。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是水。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包括醇。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙醇。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中添加第二溶剂后的第一反应混合物包含约1:1(v/v)至1:8(v/v)的H2O：乙醇。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中将苯乙酸溶解在第三溶剂中，之后与所述第一反应混合物混合。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第三溶剂包括乙醇。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.1:1。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中苯乙酸与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.2:1。


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【专利技术属性】
技术研发人员：L·皮尔索，G·温克勒，F·德马丁，V·埃利辛，
申请(专利权)人：欧塞拉治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US