吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用，该吡咯并三嗪类化合物具有式(I)所示结构

Pyrrole triazine compounds, compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
本专利技术涉及病毒感染药物领域，特别涉及吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用。
技术介绍
猫冠状病毒(FCoV)是一种正链RNA病毒，它的直径为80～160nm，是有包膜的单管RNA，作为一种常见的传染性病毒，它通过猫的粪便传播。FCoV的感染猫会有5-10％的概率突变成传染性腹膜炎(FIP)，猫传染性腹膜炎是猫的一种慢性、进行性、传染性疾病，主要以腹膜炎、胸腔大量积水为特征。病猫致死率较高，大多数药物对其没有治疗效果。猫冠状病毒一种很容易发生突变的RNA病毒，在复制的过程中，其错误修复机制的酶活性很低，所以它产生变异的速度会非常快，而疫苗是要根据病毒的固定基因或蛋白进行开发研究，所以它的疫苗比较难开发。目前对于猫传染性腹膜炎的治疗主要是采用保守治疗，配合使用广谱抗生素和抗病毒药物预防二次感染，但此类药物副作用大且无法治愈。由于猫传染性腹膜炎尚无有效对症治疗药物，因此开发相应疗法存在需求。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用，该吡咯并三嗪类化合物具有抗病毒的作用，特别是抗猫冠状病毒。一种吡咯并三嗪类化合物，具有式(I)所示结构其中，R1和R2各自独立地为OR12或NR13R14；或R1、R2与和与R1和R2相连的P一起组成取代或未取代的5-8元杂环；R12选自取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或R13和R14中有一个为另一个为H或R3-R11、R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、取代或未取代的杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；R19和R20各自独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团。在其中一实施例中，具有式(II)所示结构：在其中一实施例中，R12选自苯基、萘基、蒽基、吡啶基或所述苯基、萘基、蒽基或吡啶基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、羟基、氰基或卤素；R13和R14中有一个为另一个为H；R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H、C1-C8烷基或3-8元环烷基；所述C1-C8烷基或3-8元环烷基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、羟基、氰基或卤素；R19和R20各自独立地选自：H、C1-C8烷基或3-8元环烷基。在其中一实施例中，R12选自苯基、萘基、蒽基、吡啶基或在其中一实施例中，R13和R14中有一个为另一个为H。在其中一实施例中，所述苯基、萘基、蒽基或吡啶基任选进一步被甲氧基或卤素取代，且所述取代为对位取代。在其中一实施例中，R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H或C1-C6烷基。在其中一实施例中，R19和R20各自独立地选自：H或C1-C6烷基。在其中一实施例中，R19和R20各自独立地选自：异丙基、叔丁基、1-乙基丁基。在其中一实施例中，所述R1和R2各自独立地取自如下结构：在其中一实施例中，所述吡咯并三嗪类化合物具有式(III)所示结构R21选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、取代或未取代的杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。在其中一实施例中，所述R21选自C1-C8烷基、芳基或杂芳基，所述C1-C8烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、羟基、氰基或卤素。在其中一实施例中，所述R21选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被卤素取代。在其中一实施例中，所述R21为对位卤素取代苯基。在其中一实施例中，所述R21为对位氯取代苯基。在其中一实施例中，所述R5为H、羟基、卤素或C1-C6烷基。在其中一实施例中，所述R5为H、羟基、F或甲基。在其中一实施例中，所述R7选自：H、C1-C6烷基、氰基或卤素。在其中一实施例中，所述R7选自：H、甲基、乙基、氰基或F。在其中一实施例中，R9-R11各自独立地为H、C1-C6烷基或卤素。在其中一实施例中，所述R9-R11均为H。上述吡咯并三嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：提供式(I-1)所示化合物；使式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物反应，即得式(I)所示化合物；其中，X表示离去基团。在其中一实施例中，所述X为或卤素。在其中一实施例中，提供式(I-1)所示化合物的步骤包括以下步骤：将式(I-3)和式(I-4)反应，制得式(I-1)；其中M表示卤素。一种吡咯并三嗪类组合物，包括第一组分和第二组分，所述第一组分为上述吡咯并三嗪类化合物，所述第二组分为干扰素诱导剂。在其中一实施例中，所述干扰素诱导剂为TLR7激动剂和STING激动剂中的一种或多种。这两种激动剂与先天免疫相关，是干扰素IFN的刺激基因，可以上调IFN表达。例如STING激动剂的作用机理：一般情况下真核细胞的DNA会固定的活动于细胞核内，只有发生意外状况时DNA才会涌入到细胞质中，比如细胞受损，开始凋亡，比如有外界病原(病毒、细菌等)的侵入，带入外源DNA片段等。这个时候细胞质中的DNAsensor就会及时发现，并启动相应的补救措施。这类DNAsensor一方面能够直接抵抗病毒或细菌的复制，另一方面迅速直接激活机体的免疫能力。细胞会根据这些可靠的信号，通过不同通路做出反应：比如通过NFκB激活下游的炎症因子，或者通过Caspase1激活下游释放IL-1β等细胞因子，或者经p62和NDP52的介导诱发自噬(autophagy)，比如经Caspase9诱发凋亡(apoptosis)或RIP3激活焦亡(necrosis)等同归于尽的方式。由此可见，干扰素诱导剂可以作为该药物的辅助剂共同杀灭病毒。在其中一实施例中，所述TLR7激动剂为PF-4878691、Gardiquimod或Resiquimod；所述STING激动剂为CAS号为2138498-18-5的化合物或CAS号为2138299-29-1的化合物。在其中一实施例中，所述吡咯并三嗪类组合物中还包括药学上可接受的辅料。一种吡咯并三嗪类化合物的盐，由上述吡咯并三嗪类化合物制备而成。上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，具有式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，具有式(I)所示结构：



其中，R1和R2各自独立地为OR12或NR13R14，或R1和R2与R1和R2相连的P一起组成取代或未取代的5-8元杂环；
R12选自取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或
R13和R14中有一个为另一个为H或
R3-R11、R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、取代或未取代的杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；
R19和R20各自独立地选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团。


2.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，具有式(II)所示结构：





3.根据权利要求1或2所述的吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，R12选自苯基、萘基、蒽基、吡啶基或所述苯基、萘基、蒽基或吡啶基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、羟基、氰基或卤素；
R13和R14中有一个为另一个为H；
R15、R16、R17和R18各自独立地选自：H、C1-C8烷基或3-8元环烷基；所述C1-C8烷基或3-8元环烷基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-8元环烷基、羟基、氰基或卤素；
R19和R20各自独立地选自：H、C1-C8链状烷基或3-8元环烷基。


4.根据权利要求3所述的吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，R12选自苯基、萘基、蒽基、吡啶基或
R13和R14中有一个为另一个为H。


5.根据权利要求3所述的吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，所述R1和R2各自独立地取自如下结构：





6.根据权利要求1所述的吡咯并三嗪类化合物，其特征在于，具有式(III)所示结构：



R21选自：H、取代或未取代的烷基、取代或未...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：嘉兴金派特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33