利用TOR激酶抑制剂治疗前列腺癌制造技术

本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。

Treatment of prostate cancer with tor kinase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
利用TOR激酶抑制剂治疗前列腺癌本专利申请主张2012年10月18日提交的美国临时专利申请第61/715,510号的权益，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。
本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。专利技术背景异常的蛋白磷酸化与疾病的原因或结果之间的关系已经为人们所知超过20年。因而，蛋白激酶已成为非常重要的药物靶标组。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已经用于临床治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。蛋白激酶是一个大且多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号转导中起关键性作用。蛋白激酶可发挥正调节或负调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，所述细胞功能如(但不限于)代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号转导的功能失调与多种疾病有关，其中最具特征性的疾病包括癌症和糖尿病。通过细胞因子控制信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的相关性已经有充分描述。同样，已证明了糖尿病及相关病况与蛋白激酶的去调节水平之间的联系。参见，例如，Sridhar等人，PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其有关的病况也与蛋白激酶调控有关。Park等人,Cell101(7):777-787(2000)。因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以它们对于各种疾病状态的治疗性干预而言都是极具吸引力的靶标。例如，细胞周期调控和血管生成(其中蛋白激酶起至关重要的作用)是与多种疾病病况相关的细胞过程，所述病况如(但不限于)癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。对于癌症的治疗，蛋白激酶已成为极具吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人恶性肿瘤的发生可在以下情况下出现：(1)基因组重排(例如，在慢性粒性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成型活性的激酶活性的突变，如急性髓性白血病和胃肠肿瘤，(3)激酶活性因癌基因的活化或肿瘤抑制功能的缺失而去调节，如在具有致癌性RAS的癌症中，(4)激酶活性因过表达而去调节，如在EGFR的情况下和(5)可影响肿瘤表型的发生和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。对蛋白激酶途径的错综程度和在各种蛋白激酶和激酶途径中和在两者之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够作为对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂(regulator)或抑制剂起作用的药物的重要性。因此，对于新的激酶调制剂仍有需求。被称为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，其也被称为FRAP、RAFTI或RAPT1)的蛋白质是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经证明其在调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中是最关键的蛋白质之一。Georgakis和Younes，ExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物(mTORC1和mTORC2)中。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(如替西罗莫司或依维莫司)敏感，但是mTORC2对雷帕霉素非常不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。几种mTOR抑制剂已经或正在评估在临床试验中对癌症治疗的效果。替西罗莫司已在2007年被批准用于肾细胞癌，西罗莫司已在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。依维莫司在2009年被批准用于经历血管内皮生长因子受体抑制剂治疗的肾细胞癌患者；在2010年，被批准用于需要治疗但不准备进行外科切除术的患者中与结节性硬化(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)；在2011年，被批准用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者中的胰脏来源的进行性神经内分泌瘤(PNET)。仍需要另外的TOR激酶抑制剂。本专利技术申请中的任何参考文献的引用或说明不构成对该参考文献是本专利技术申请的现有技术的承认。专利技术概述本文提供了治疗或预防前列腺癌的方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供了改善患者前列腺癌的前列腺特异性抗原工作组2(Prostate-SpecificAntigenWorkingGroup2，PSAWG2)标准的方法，包括向患有前列腺癌的患者施用有效量的TOR激酶抑制剂。在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂为如本文所述的化合物。通过参考详细说明和实施例可以更充分地理解本专利技术的实施方式，所述详细说明和实施例旨在举例说明非限制性实施方式。附图说明图1示出了未处理的HeLa和PC3细胞的细胞周期分布。图2示出了化合物1处理对PC3细胞中细胞周期分布的影响。图3示出了PC3细胞系对雷帕霉素或化合物1起反应的生长抑制曲线。图4示出了PC3细胞系对雷帕霉素或化合物1处理起反应的磷酸生物标志物抑制曲线。图5A示出了使用不同剂量施用计划表，化合物6在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。图5B示出了以不同剂量水平每天施用一次剂量，化合物6在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。图6示出了单一口服剂量施用30mg/kg，PC3肿瘤小鼠中化合物6的PK/PD关系。pS6和pAkt的抑制与血浆和肿瘤中的化合物水平相关。图7示出了PC-3对化合物2起反应的生长抑制曲线。图8示出了PC-3对化合物2处理起反应的底物磷酸化抑制曲线。图9示出了每天施用一次剂量，化合物1在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。图10示出了化合物1(10mg/kg)和雷帕霉素(4mg/kg)暴露的比较，以及在剂量施用21天后与PC3异种移植模型中pS6和pAkt水平之间的关系。图11示出了使用间歇剂量施用，化合物1在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。图12示出了使用每天两次剂量施用，化合物1在PC3异种移植模型中的抗肿瘤活性。图13示出了使用不同剂量施用计划表，在PC3异种移植模型中使用化合物1的PC3肿瘤消退。图14示出了单一口服剂量施用25mg/kg后，具有PC3肿瘤的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。/n

【技术特征摘要】
20121018 US 61/715,5101.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗患有前列腺癌的患者中的前列腺癌的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者被施用包含0.25mg、1.0mg或5.0mg的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体的单位剂量形式。


5.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-B]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于改善患有前列腺癌的患者的前列腺特异性抗原工作组2(PSAWG2)标准的的药物中的用途，其中，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。


6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


8.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的生物样品中S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化作用的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮之前在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化S6RP、4E-BP1和/或AKT较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。


9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


11.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于抑制患有前列腺癌的患者的皮肤样品中DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体并将施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前所获得的患者皮肤样品中的磷酸化DNA-PK的量与施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后的量相比较，其中相对于施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之前在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK的量，施用所述1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体之后在所述生物样品中获得的磷酸化DNA-PK较少指示抑制，所述前列腺癌不是E-26过表达的去势抵抗性前列腺癌。


12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述前列腺癌是其中由于PTEN缺失、PIK3Ca突变或EGFR过表达或者它们的组合而使所述PI3K/mTOR途径被激活的前列腺癌。


14.0.5mg/天至128mg/天的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体在制备用于测量患有前列腺癌的患者中S6RP、4E-BP1或AKT的磷酸化抑制的药物中的用途，包括向所述患者施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，测量所述患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量，并将所述磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT的量与施用有效量的1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：黛博拉·莫特森，希瑟·雷蒙，拉玛·K·娜尔拉，克里斯汀·梅·海格，金柏莉·伊丽莎白·富尔茨，辻俊哉，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US