用心肌肌钙蛋白I和早期生物标记物帮助诊断和评价人受试者中轻度创伤性脑损伤的方法技术

本文公开了通过以下帮助诊断和评价已遭受或可能已遭受头部损伤、诸如轻度或中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)的人类受试者的方法：检测在所述受试者已遭受或可能已遭受所述头部损伤之后约24小时内的时间点取自人类受试者的生物样品中的心肌肌钙蛋白I(cTnI)和不是cTnI的一种或多种早期生物标记物、诸如泛素羧基末端水解酶L1(UCH‑L1)、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)或其组合的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用心肌肌钙蛋白I和早期生物标记物帮助诊断和评价人受试者中轻度创伤性脑损伤的方法相关申请信息本申请要求于2017年5月30日提交的美国申请号62/512,688、于2017年5月30日提交的美国申请号62/512,710和于2017年7月3日提交的美国申请号62/528,214的优先权，其各自内容通过引用并入本文。
本公开涉及通过以下帮助诊断和评价已遭受或可能已遭受(或患有实际或疑似)头部损伤，诸如轻度创伤性脑损伤(TBI)的方法：在实际头部损伤或疑似头部损伤之后的时间点取自人类受试者的生物样品中，检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)和一种或多种不是cTnI的早期生物标记物，诸如泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)或其组合的水平。
技术介绍
仅在美国，每年就有超过500万例轻度创伤性脑损伤(TBI)发生。目前，没有简单、客观、准确的测量法可用于帮助患者评估。事实上，许多的TBI评价和诊断均是基于主观数据。不幸的是，诸如头部CT和格拉斯哥昏迷评分(GCS)的客观测量法在评价轻度TBI时不够全面或敏感。此外，头部CT对于轻度TBI的绝大多数时间来说是未见的，是昂贵的，并且使患者暴露于不必要的辐射。另外，阴性头部CT并不意味着患者已排除脑震荡；相反，它仅意味着某些干预措施，诸如手术是不保险的。临床医生和患者需要客观可靠的信息来准确评价这种情况，以促进适当的分诊和康复。迄今为止，可用于在急性护理环境或超急性护理环境(损伤之后非常早期的急性时间点)中使用心肌肌钙蛋白I帮助患者评价和管理的数据有限。轻度TBI或脑震荡更难以客观地检测并且在全球的紧急护理病房中呈现日常挑战。脑震荡通常不会引起宏观病理，诸如出血，并且在大脑的常规计算机断层扫描中没有异常，而是快速发作的神经元功能障碍，其在几天到几周内以自发的方式消退。对于在现场、在急诊室和诊所中、在体育区中和在军事活动(例如战斗)中的轻度TBI受害者而言存在尚未满足的需求。当前用于评估脑损伤严重程度的算法包括格拉斯哥昏迷量表评分和其它测量。这些测量有时可能足以应付急性严重程度，但对可能造成持续性缺陷的细微病理学不够敏感。GCS和其它测量也无法区分损伤类型，并且可能还不够。因此，进入临床试验的分组成单一GCS水平的患者可能具有广泛不同的损伤的严重程度和类型。因为结果也相应地变化，所以不适当的分类会破坏临床试验的完整性。改善的损伤分类将能够在临床试验中针对TBI患者更准确地描述疾病严重程度和类型。此外，当前的脑损伤试验还依赖于诸如扩展格拉斯哥结局的结果测量，其可捕捉全局现象，但无法评估结果的细微差异。因此，连续30次针对脑损伤治疗剂的试验失败了。需要敏感的结果测量来确定患者从脑损伤中恢复的状况，以便测试治疗方法和预防措施。创伤性脑损伤(TBI)患者死于心血管病因的可能性比一般人群高至少三倍。由TBI引起的心肌损伤也与神经源性肺水肿相关。神经病状中心肌损伤的现象已经在患有自发性蛛网膜下腔出血的患者中描述并且据信该现象由儿茶酚胺水平的爆发性激增引起。然而，对强调TBI中过量心血管死亡的机制的研究不足，并且因此尚未对其充分理解。因此，不清楚是否：心肌损伤的发作在TBI的急性或慢性期发生；存在特定亚型的TBI，这些亚型优先受心肌损伤的影响；以及TBI中心肌损伤的生物触发因素是什么。多种回顾性研究已经调查了在TBI急性期中的心肌损伤。使用常规的心肌肌钙蛋白测定，这些研究已经在损伤24小时内在30％的重度TBI患者中报导了心肌损伤(如通过上升的肌钙蛋白所确定)。TBI中的心肌损伤与损伤严重程度和年龄有关。患有心肌损伤的TBI患者的住院死亡率风险高于未患心肌损伤的那些。然而，这些发现存在疾病谱偏倚，因为这些发现来源于回顾性研究，并且肌钙蛋白测量是由临床医生自行决定的(这些临床医生很少在TBI患者的常规护理中这样做)。此外，尚未研究TBI中的心肌损伤与神经结果之间的相关性。另外，尚未研究轻度和中度TBI中心肌损伤的作用。
技术实现思路
本公开涉及一种帮助诊断和评价人类受试者中的轻度创伤性脑损伤的方法。该方法包括：a)对在实际或疑似头部损伤之后约24小时内获自所述受试者的样品进行测定以测量或检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)的水平和早期生物标记物的水平，其中所述样品是生物样品并且早期生物标记物包含泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)或其组合；并且b)确定所述受试者是否已遭受轻度或中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)，其中(1)当所述样品中cTnI的水平高于cTnI的参考水平并且所述样品中早期生物标记物的水平高于早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤；或(2)当所述样品中cTnI的水平低于cTnI的参考水平和/或所述样品中早期生物标记物的水平低于早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有轻度创伤性脑损伤。在上述方法的一些实施方式中，受试者被诊断或确定为已遭受轻度创伤性脑损伤。在上述方法的其它实施方式中，受试者被诊断或确定为已遭受中度创伤性脑损伤。在上述方法的又其它实施方式中，受试者被诊断或确定为已遭受重度创伤性脑损伤。在又其它实施方式中，受试者被诊断或确定为已遭受中度至重度创伤性脑损伤。在上述方法中的一些实施方式中，受试者在进行测定之前或之后接受过格拉斯哥昏迷量表评分。在一些实施方式中，基于先前进行的格拉斯哥昏迷量表评分，受试者可能疑似患有创伤性脑损伤。例如，根据受试者的医疗状况，可在受试者到达急诊室、创伤中心或其它场所后不久进行格拉斯哥昏迷量表评分以评估和/或评价受试者是否患有TBI。可以在进行用于证实和确定受试者是否患有轻度或中度、重度或中度至重度TBI的测定之前提供这种格拉斯哥昏迷量表评分。在进行测定之后，可以基于测定结果进行一次或多次随后的格拉斯哥昏迷量表评分，以作为医师(或其它医务人员)对TBI管理的一部分(诸如以确定是否可能需要手术和/或药物干预)。在其它实施方式中，受试者可以在进行测定之前未接受过格拉斯哥昏迷量表评分。在上述方法中的一些实施方式中，基于格拉斯哥昏迷量表评分，受试者疑似患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤。在上述方法中的一些实施方式中，将cTnI和早期生物标记物的参考水平与轻度创伤性脑损伤相关联(对应)。在上述方法中的一些实施方式中，将cTnI和早期生物标记物的参考水平与中度创伤性脑损伤相关联(对应)。在上述方法的其它实施方式中，将cTnI和早期生物标记物的参考水平与重度创伤性脑损伤相关联(对应)。在上述方法中的一些实施方式中，将cTnI和早期生物标记物的参考水平与中度至重度创伤性脑损伤相关联(对应)。在一些实施方式中，基于格拉斯哥昏迷量表评分，受试者可能疑似患有轻度TBI。在其它方面，基于格拉斯哥昏迷量表评分，受试者可能疑似患有中度TBI。在其它方面，基于格拉斯哥昏迷量表评分，受试者可能疑似患有重度TBI。在其它方面，基于格拉斯哥昏迷量表评分，受试者可能疑似患有中度至重度T本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于评价人类受试者的人类受试者中轻度创伤性脑损伤的方法，所述方法包括：/na)对在实际疑似头部损伤之后约24小时内获自所述受试者的样品进行测定，以测量或检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)的水平和早期生物标记物的水平，其中所述样品是生物样品并且所述早期生物标记物包含泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)或其组合；并且/nb)确定所述受试者是否已遭受轻度或中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)，其中(1)当所述样品中所述cTnI的水平高于cTnI的参考水平并且所述样品中所述早期生物标记物的水平高于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤，或(2)当所述样品中所述cTnI的水平低于cTnI的参考水平和/或所述样品中所述早期生物标记物的水平低于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有轻度创伤性脑损伤。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170530 US 62/512,688;20170530 US 62/512,710;20171.一种用于评价人类受试者的人类受试者中轻度创伤性脑损伤的方法，所述方法包括：
a)对在实际疑似头部损伤之后约24小时内获自所述受试者的样品进行测定，以测量或检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)的水平和早期生物标记物的水平，其中所述样品是生物样品并且所述早期生物标记物包含泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)或其组合；并且
b)确定所述受试者是否已遭受轻度或中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤(TBI)，其中(1)当所述样品中所述cTnI的水平高于cTnI的参考水平并且所述样品中所述早期生物标记物的水平高于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤，或(2)当所述样品中所述cTnI的水平低于cTnI的参考水平和/或所述样品中所述早期生物标记物的水平低于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有轻度创伤性脑损伤。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在进行所述测定之前或之后接受过格拉斯哥昏迷量表评分。


3.根据权利要求2所述的方法，其中基于所述格拉斯哥昏迷量表评分，所述受试者疑似患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤。


4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述cTnI和所述早期生物标记物的所述参考水平与患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤的受试者相关联。


5.根据权利要求4所述的方法，其中将所述参考水平与格拉斯哥昏迷量表评分为3-12相关联。


6.根据权利要求2所述的方法，其中基于所述格拉斯哥昏迷量表评分，所述受试者疑似患有轻度创伤性脑损伤。


7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述cTnI和所述早期生物标记物的所述参考水平与患有轻度创伤性脑损伤的受试者相关联。


8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述参考水平与格拉斯哥昏迷量表评分为13-15相关联。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述cTnI的参考水平为约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约35pg/mL或约50pg/mL。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中UCH-L1的参考水平为约400pg/mL、约500pg/mL或约550pg/mL。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中GFAP的参考水平为约70pg/mL、约100pg/mL或约150pg/mL。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述参考水平是：(a)通过具有至少约85％至100％之间的敏感性和至少约30％至100％之间的特异性的测定法确定的；(b)通过具有至少约87.5％的敏感性和至少约31％的特异性的测定法确定的；(c)在至少约1pg/mL至约100pg/mL之间；(d)在至少约1pg/mL至约500pg/mL之间；或在至少约1pg/mL至约1000pg/mL之间。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述样品在所述头部损伤或疑似头部损伤约30分钟内、约1小时内、约2小时内、约3小时内、约4小时内、约5小时内、约6小时内、约7小时内、约8小时内、约9小时内、约10小时内、约11小时内、约12小时内、约13小时内、约14小时内、约15小时内、约16小时内、约17小时内、约18小时内、约19小时内、约20小时内、约21小时内、约22小时内、约23小时内或约24小时内取得。


14.一种确定是否对患有实际或疑似头部损伤的人类受试者进行头部计算机断层(CT)扫描的方法，所述方法包括：
a)对在头部损伤或疑似头部损伤之后约24小时内获自所述受试者的样品进行测定，以测量或检测所述样品中cTnI的水平和早期生物标记物的水平，其中所述样品是生物样品并且早期生物标记物包含UCH-L1、GFAP或其组合；并且
b)当所述样品中所述cTnI的水平高于cTnI的参考水平并且所述样品中所述早期生物标记物的水平高于所述早期生物标记物的参考水平时，对所述受试者进行CT扫描，并且当所述样品中所述cTnI的水平低于cTnI的参考水平和/或所述样品中所述早期生物标记物的水平低于所述早期生物标记物的参考水平时，不对所述受试者进行CT扫描。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述样品在所述头部损伤或疑似头部损伤约30分钟内、约1小时内、约2小时内、约3小时内、约4小时内、约5小时内、约6小时内、约7小时内、约8小时内、约9小时内、约10小时内、约11小时内、约12小时内、约13小时内、约14小时内、约15小时内、约16小时内、约17小时内、约18小时内、约19小时内、约20小时内、约21小时内、约22小时内、约23小时内或约24小时内取自所述受试者。


16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述受试者在进行所述测定之前或之后接受过CT扫描。


17.根据权利要求16所述的方法，其中基于所述CT扫描，所述受试者疑似患有创伤性脑损伤。


18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中将所述cTnI和所述早期生物标记物的所述参考水平与阳性头部计算机断层扫描相关联。


19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述参考水平与未遭受过头部损伤的对照受试者相关联。


20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述cTnI的参考水平为约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约35pg/mL或约50pg/mL。


21.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中UCH-L1的参考水平为约400pg/mL、约450pg/mL或约550pg/mL。


22.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中GFAP的参考水平为约50pg/mL、约100pg/mL或约150pg/mL。


23.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中所述参考水平是：(a)通过具有至少约65％至100％之间的敏感性和至少约29％至100％之间的特异性的测定法确定的；(b)通过具有至少约85％的敏感性和至少约33％的特异性的测定法确定的；(c)在至少约1pg/mL至约100pg/mL之间；(d)在至少约1pg/mL至约500pg/mL之间；或(e)在至少约1pg/mL至约1000pg/mL之间。


24.一种用于评价人类受试者的人类受试者中轻度创伤性脑损伤的方法，所述方法包括：
a)对在实际或疑似头部损伤之后约2小时内获自所述受试者的样品进行测定，以测量或检测cTnI的水平和早期生物标记物的水平，其中所述样品是生物样品并且所述早期生物标记物包含UCH-L1、GFAP或其组合；并且
b)确定所述受试者是否已遭受轻度或中度、重度、或中度至重度TBI，其中(1)当所述样品中所述cTnI的水平高于cTnI的参考水平并且所述样品中所述早期生物标记物的水平高于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有中度、重度、或中度至重度创伤性脑损伤，或(2)当所述样品中所述cTnI的水平低于cTnI的参考水平和/或所述样品中所述早期生物标记物的水平低于所述早期生物标记物的参考水平时，所述受试者确定为患有轻度创伤性脑损伤。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者在进行所述测定之前或之后接受过格拉斯哥昏迷量表评分。


26.根据权利要求25所述的方法，其中基于所述格拉斯哥昏迷量表评分，所述受试者疑似患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤。


27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述cTnI和所述早期生物标记物的所述参考水平与患有中度、重度或中度至重度创伤性脑损伤的受试者相关联。


28.根据权利要求27所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·麦奎斯顿，F·科利，A·贝希里，J·马力诺，S·德特维勒，
申请(专利权)人：雅培实验室，
类型：发明
国别省市：美国;US